結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療

鐘蕓詩 許劍民

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科 復(fù)旦大學(xué)普通外科研究所

作為結(jié)直腸癌的一種特定形式，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移已被認為是潛在可治愈的疾病[1]。近年來，隨著規(guī)范化多學(xué)科團隊診療模式的應(yīng)用、外科技術(shù)的發(fā)展、新的化療藥物（尤其是小分子靶向藥物）的涌現(xiàn)和非手術(shù)治療方法的進步（肝動脈灌注化療和射頻消融治療），可獲治愈性肝轉(zhuǎn)移灶切除的病人比例逐漸增高。本文將就結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療領(lǐng)域的相關(guān)熱點進行闡述。

1 規(guī)范化多學(xué)科團隊診療模式是個體化綜合治療的制度保證

目前，歐洲的一些國家（英國、法國、比利時、西班牙）已經(jīng)立法：所有的癌癥病人在接受治療前，必須首先接受多學(xué)科團隊（multidiciplinary team,MDT）的討論[2]。一個有效的MDT 需要圍繞指定的若干核心成員而建立，一旦這個核心小組建立起來，其他科室的醫(yī)師就可以加入進來。對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的管理，核心小組的主要學(xué)科應(yīng)包括肝外科、腫瘤內(nèi)科、影像科、介入科及姑息治療。每個科室指派一位醫(yī)生來參與組建MDT，并設(shè)立一位負責(zé)的協(xié)調(diào)員，把要討論病人的檢查報告，病案資料整理出來。MDT應(yīng)建立常效機制，可固定每周（或每月）進行一次討論，其作用主要是：收集各種資料，對疾病的擴散和分期做出正確評估，制定有效的治療措施，使病人獲得最大的生存機會[3]。

為了使MDT能夠有效地管理結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，這個團隊必須開展一系列特定的評估，例如腫瘤的擴散程度，并為此制定最佳治療策略。文獻[4]報道策略包括：改善術(shù)前分期，制定外科切除的新標(biāo)準(zhǔn)，新的手術(shù)方案，新輔助治療中應(yīng)用現(xiàn)代全身化療，射頻消融療法，更加強調(diào)多學(xué)科合作管理疾病，以及最近關(guān)于是否在切除腸道原發(fā)灶前切除肝臟轉(zhuǎn)移灶的問題。并且要求分析每一種治療手段（外科切除、射頻、全身化療、局部放化療、靶向治療）扮演的角色及治療中應(yīng)用的順序。盡管上述新的策略有待進一步論證，但有一點毋庸置疑：一個積極的多學(xué)科團隊來管理結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，即使達不到治愈標(biāo)準(zhǔn)，也可以使得其中1/3 病人獲得治療的可能性，并獲得顯著的長期存活率[5]。

2 外科手術(shù)是可能獲得治愈的唯一方法

化療藥物的進展，使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人生存期不斷延長，甚至有的病人肝轉(zhuǎn)移灶完全消失（complete response，CR），但依靠單純化療獲得治愈仍是不可能實現(xiàn)的[6]。手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除病人的中位生存期為35個月，5 年存活率可達30%～50%[7]。

文獻[8]2010 年中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療指南指出：腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療的指征包括：（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。（2）根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍可完全切除（R0）肝轉(zhuǎn)移灶，且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留容積30%～50%。（3）病人全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變。隨著技術(shù)的進步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布、手術(shù)切緣、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人是否適宜手術(shù)的單一決定因素[9]。

可切除肝轉(zhuǎn)移灶的病人，術(shù)前新輔助治療可改善預(yù)后，但是，肝轉(zhuǎn)移灶對新輔助化療的反應(yīng)，并不預(yù)示預(yù)后[10]。新輔助化療過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶進展，只要還能治愈性切除，其預(yù)后與新輔助化療后肝轉(zhuǎn)移灶縮小的病人相似[11]；而新輔助化療后肝轉(zhuǎn)移灶“消失”的病人，仍需要接受手術(shù)切除，因為這些病人的腫瘤細胞僅是影像學(xué)上的消失，1/3的病人在病理上仍可發(fā)現(xiàn)有殘留的腫瘤細胞[11]，而此時對于手術(shù)“定位”提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。因此，新輔助化療過程中密切隨訪十分重要，把握合理的手術(shù)治療窗成為考驗醫(yī)生的關(guān)鍵。

初診肝轉(zhuǎn)移病人中，肝轉(zhuǎn)移灶可獲治愈性切除的比例僅為10%～15%，經(jīng)過化療后獲得根治性切除的病人，其預(yù)后與初診時即可獲得根治性切除的病人相似，Adam 等報道了1 104 例無法手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病例，經(jīng)過積極化療（5-FU+CF+奧沙利鉑或依立替康），經(jīng)過平均治療10 個療程后病灶縮小，有138 例（12.5%）接受了二期手術(shù)切除，5 年存活率達33%，10 年存活率達23%。

對于肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除術(shù)后的病人，輔助化療可明顯改善預(yù)后[12]，最近的一項數(shù)據(jù)匯總分析了兩個多中心研究數(shù)據(jù)，術(shù)后輔助化療可以改善中位無疾病進展期（PFS，P=0.059）和總生存期（OS=0.046）。Voest 等[13]在2011 年ASCO 年會上報道了一項Ⅲ期臨床試驗比較了卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）方案（A組）和CAPOX 方案聯(lián)合貝伐單抗（B 組）用于肝轉(zhuǎn)移灶R0切除術(shù)后輔助化療，2006～2010年A 組39 例病人，B 組40 例病人，2 年無疾病存活率（DFS）分別為52%和70%（P=0.074），雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是作者認為貝伐單抗擁有肝轉(zhuǎn)移灶R0切除術(shù)后輔助化療的潛在價值，隨著病例數(shù)的增加和隨訪時間延長，新的結(jié)果值得期待。

3 化療

3.1 氟脲嘧啶是系統(tǒng)化療的基石

氟脲嘧啶于1957 年最早應(yīng)用于腫瘤的化學(xué)治療，當(dāng)時結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的中位生存期＜6個月，氟脲嘧啶聯(lián)合四氫葉酸鈣用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，與最佳支持治療相比可延長中位生存期5個月，這在當(dāng)時已經(jīng)是一項了不起的進展。

今天，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的中位生存期已＞2年，而氟脲嘧啶仍然是各種化療方案的基石。新的口服藥物——卡培他濱和S-1 的出現(xiàn)[14]，使氟脲嘧啶類藥物的應(yīng)用更方便，更加強了其最為基礎(chǔ)性藥物的地位。

在2011 年ASCO 年會上，有關(guān)S-1 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療中的非劣效性研究引起了人們的關(guān)注。Baba 等[15]應(yīng)用5-氟脲嘧啶+亞葉酸鈣+依立替康（FOLFIRI）和依立替康/S-1（IRIS）方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療的最新療效比較結(jié)果（FIRIS研究），中位隨訪期時間3.11 年，無進展生存期（PFS）在FOLFIRI 組5.1個月，IRIS 為5.8 個月，與之前Muro 等[16]在2010 年的報道相似?？偵嫫冢∣S）FOLFIRI 組17.5個月，IRIS 為18.0個月。為此作者認為，IRIS 可用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療，其療效非劣于FOLFIRI方案。

Park 等[17]報道了一項韓國的Ⅲ期臨床研究，評價了IRIS 聯(lián)合奧沙利鉑（SOX）和卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（COX）用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線化療的療效，從2008年5月至2009年9月共345 例病人從韓國的11 個中心入組（SOX 組172 例，COX 組173 例），SOX 組無進展生存期7.1個月，與COX 組的6.3個月相似；SOX 組總生存期20.9個月，COX 組19.9個月；SOX 組和COX 組的總反應(yīng)率分別為48.9 % 和34.2 %。由此作者認為，S-1 可用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，其療效非劣于卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（COX）方案。

3.2 奧沙利鉑和依立替康

以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX4方案和以依立替康為基礎(chǔ)的FOLFIRI方案應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均可改善病人的存活率。與5-氟脲嘧啶+亞葉酸鈣方案相比，F(xiàn)ORFIRI 方案可提高反應(yīng)率（RR，35% vs.22%，P＜0.005）、疾病進展時間和總生存時間。N9741的6年隨訪結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人在接受FOLFOX4 治療后5 年存活率為9.2%，樂沙定加伊立替康（IROX）為5.4%，而聯(lián)合5-FU/LV 和伊立替康（IFL）的病人為3.8%。接受FOLFOX4 治療病人中位疾病進展時間顯著延長為9.2個月，明顯高于IROX的6.5個月和IFL 的6個月?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）方案或依立替康（XELIRI）方案也獲得了類似的結(jié)果。

對于以上兩種方案的選擇，目前沒有一個專門的標(biāo)準(zhǔn)，考慮到轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的化療是一個長期的過程，F(xiàn)OLFIRI（或XELIRI）和FOLFOX（或XELOX）方案可以互為更替，視病人對于化療的反應(yīng)、毒副反應(yīng)、腫瘤控制情況等序貫應(yīng)用，以改善生存期。有研究指出聯(lián)合以上兩種藥物（FOLFOXIRI 方案）與FOLFIRI 方案相比，可顯著改善反應(yīng)率，延長無疾病進展生存期和總生存期，提高根治性切除率。但是，F(xiàn)OLFOXIRI方案明顯增加了毒副反應(yīng)。

3.3 靶向治療

目前共有3個靶向治療藥物獲批可用于臨床：貝伐單抗（血管表皮生長因子人源性單克隆抗體）、西妥昔單抗（表皮生長因子受體人抗鼠單克隆抗體）和帕尼單抗（表皮生長因子受體細胞外區(qū)域的人源性單克隆抗體）。

貝伐單抗被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，是由于Goldberg 等的研究顯示其聯(lián)合IFL 可改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的存活期。但是FOLFOX4/XELOX 方案聯(lián)合貝伐單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，僅顯示可改善疾病無進展生存期，不改善總生存期和化療反應(yīng)率。更進一步分析顯示僅在XELOX 組無疾病進展生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而FOLFOX4 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而且在試驗過程中，許多病人由于不良反應(yīng)（血栓性事件、腸穿孔等）而停止了研究（貝伐單抗組30%，明顯高于對照組的21%）。但是在二線治療中，貝伐單抗發(fā)揮了一定的積極作用。有研究指出，F(xiàn)OLFOX 治療過程中疾病進展的病人，加用貝伐單抗，可提高化療反應(yīng)率、改善無疾病進展生存期和總生存期。

西妥昔單抗用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的療效評價主要是FOLFIRI 聯(lián)合西妥昔單抗（CRYSTAL）研究與FOLFOX4 聯(lián)合西妥昔單抗（OPUS）研究［18］，兩者對于k-ras野生型病人均取得了陽性結(jié)果。2011 年ASCO 會議上，Kohne等［19］對以上兩項研究中k-ras 野生型病人按轉(zhuǎn)移部位進行了分析：局限于肝轉(zhuǎn)移（LLD）病人和多處轉(zhuǎn)移（non-LLD）病人。從轉(zhuǎn)移灶對化療的反應(yīng)率來看，CRYSTAL研究中LLD 病人的反應(yīng)率在加用西妥昔單抗組為70.6%，高于單用FOLFIRI 組的44.4%（P＜0.001）；OPUS 研究中LLD 病人反應(yīng)率在加用西妥昔單抗組為76.0%，高于單用FOLFOX4 組的39.1%（P＝0.016）。

從肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除率來看，CRYSTAL 研究中加用西妥昔單抗組為5.1%，明顯高于單用FOLFIRI 組的2.0%（P＝0.027），LLD 組R0 切除率在加用西妥昔單抗可提高2.3倍（P＝0.125），中位無進展生存期（PFS）可延長2.9 個月（P＝0.035）。non-LLD 組中位總生存期可延長5.1個月（P＝0.013）。OPUS 研究的結(jié)果與其類似，從肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除率來看，加用西妥昔單抗組為7.3%，高于單用FOLFIRI組的3.1%，LLD 組R0切除率加用西妥昔單抗可提高3.7倍；non-LLD 組中位無進展生存期（PFS）可延長1.6個月。因此，作者認為加用西妥昔單抗作為一線治療可提高腫瘤的早期退縮率，延長無進展生存期，且這種效應(yīng)與基線化療方案無關(guān)。在兩項研究中，肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除率分別提高了2.3倍和3.7倍，雖然沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但數(shù)據(jù)還是令人鼓舞的。

西妥昔單抗二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，仍然取得了滿意的結(jié)果。在依立替康治療失敗的病人中，與單用西妥昔單抗相比，西妥昔單抗聯(lián)合依立替康可提高化療反應(yīng)率，延長無疾病進展生存期。

西妥昔單抗和貝伐單抗應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療的療效是否具有優(yōu)劣之分，2011 年ASCO 會議上，Stintzing 等［20］報道了德國AIO KRK-0306 研究的結(jié)果。AIO KRK-0306 研究是一項以FOLFIRI 為基線化療方案，比較西妥昔單抗（c 組）和貝伐單抗（b組）作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療療效的Ⅲ期臨床試驗，截至2008 年9 月共入組336 例病人，分析了其中k-ras 野生型的病人，c 組50 例，b組46 例，平均隨訪20.4個月，c 組的無進展生存期（PFS）為7.5個月，與b 組的8.9個月相似；c 組的總生存期（OS）也與b組相似。因此作者認為，在k-ras野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人中，西妥昔單抗和貝伐單抗與FOLFIRI方案聯(lián)用，療效類似。西妥昔單抗和貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用，是否具有更好的效果，答案是否定的。一項ⅢB 臨床試驗評價了FOLFOX4/FOLFIRI+貝伐單抗+/-帕尼單抗的療效，加用帕尼單抗組不良反應(yīng)率明顯增加（56%vs.37%），無疾病進展生存期（9.0 vs.10.5個月）和總生存期（18.6個月vs.未達時間）縮短。荷蘭結(jié)直腸疾病研究組進行的一項臨床試驗納入了716 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，分為兩組，CAPOX 方案+貝伐單抗+/-西妥昔單抗，結(jié)果顯示，加用西妥昔單抗組PFS 縮短（9.8 vs.10.7 個月，P＝0.019），而這一效應(yīng)在K-ras突變組更為明顯。

4 非手術(shù)治療

4.1 肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion，HAI）

HAI提高肝轉(zhuǎn)移灶切除率，延長生存期。肝臟的血液供應(yīng)具有

其本身的特點，肝動脈供應(yīng)肝臟的新生物，而正常的肝臟則由門靜脈供血，這為肝腫瘤的動脈灌注化療奠定了解剖學(xué)基礎(chǔ)，氟脲嘧啶經(jīng)肝動脈灌注后，可在肝臟中獲得400倍系統(tǒng)靜脈用5-FU的濃度。

對于不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的結(jié)直腸癌病人，HAI 聯(lián)合系統(tǒng)靜脈化療（奧沙利鉑或依立替康方案），可提高轉(zhuǎn)移灶對于化療的反應(yīng)率，獲得更高的肝轉(zhuǎn)移灶切除率。最近的一項薈萃分析指出，對于肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的結(jié)直腸癌病人，HAI 聯(lián)合系統(tǒng)靜脈化療的反應(yīng)率為42.9%，明顯高于單用系統(tǒng)靜脈化療的18.4%。Kemeny等[21]報道了一組49 例接受HAI 聯(lián)合系統(tǒng)靜脈化療，化療反應(yīng)率高達92%（8%完全反應(yīng)，84%部分反應(yīng)），肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率高達49%（29/49）。

對于肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的病人，與單純系統(tǒng)靜脈化療，HAI 聯(lián)合系統(tǒng)靜脈化療可顯著改善病人的存活率。Kemeny等的研究指出肝轉(zhuǎn)移灶接受切除以后的病人接受HAI 聯(lián)合系統(tǒng)靜脈化療可獲得86%的2 年存活率，明顯高于單純接受系統(tǒng)靜脈化療組72%。經(jīng)過中位隨訪期10.3 年后，兩組10 年存活率分別為41.1%和27.7%。但是，在HAI聯(lián)合系統(tǒng)靜脈化療（奧沙利鉑或依立替康方案）基礎(chǔ)上再聯(lián)合靶向藥物有無益處呢？Kemeny等[22]在2011年的研究得出了否定答案，HAI 聯(lián)合系統(tǒng)靜脈化療（奧沙利鉑方案）+/－貝伐單抗的4 年存活率85%和81%，而且聯(lián)合貝伐單抗組膽道并發(fā)癥發(fā)生率明顯提高，因此，作者不建議使用貝伐單抗聯(lián)合HAI 和系統(tǒng)靜脈化療作為肝轉(zhuǎn)移灶切除以后的輔助化療。

4.2 射頻消融治療（radio-frequency ablation，RFA）

RFA并不能替代手術(shù)切除治療，但可以作為系統(tǒng)靜脈化療或手術(shù)治療綜合治療的補充，共同組成綜合治療體系。對于肝轉(zhuǎn)移灶＜3個，最大病灶直徑＜3 cm，而有較多合并癥或殘余肝功能不足無法耐受手術(shù)的病人，可選擇RFA治療。

雖然RFA 已廣泛應(yīng)用，但目前尚缺乏有效的臨床證據(jù)證明其有效性。2010年JCO 雜志特別刊發(fā)了一篇專家筆談，提出目前很有必要開展關(guān)于RFA 改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移總存活率或提高局部控制情況的臨床研究，以理性地評價RFA 的作用。2009年一項薈萃分析納入了13 組臨床病例報道和8 項非隨機對照研究，共1 578 例肝轉(zhuǎn)移無法切除的結(jié)直腸癌病人行3 655 次RFA，RFA 組中位無進展生存期6～13個月，中位總生存期24～59個月，5 年存活率18%～40%。作者匯總數(shù)據(jù)后指出：（1）RFA 較系統(tǒng)靜脈化療的總生存期顯著延長。（2）與單純系統(tǒng)靜脈化療相比，靜脈化療聯(lián)合RFA 可顯著改善總生存期。（3）二線化療后再行RFA的病人較先行RFA再化療的病人預(yù)后要差。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療方法不斷進步，但其需要圍繞病人的特點，通過多學(xué)科診療團隊的模式，制定系統(tǒng)化的治療方案。只有在恰當(dāng)?shù)臅r機，將適合的治療方式應(yīng)用于合適的病人上，才能使之向著治愈的目標(biāo)前進。

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