直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的診斷與治療

吳小劍 宋盛平

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院（廣東省胃腸肛門(mén)醫(yī)院）結(jié)直腸外科

直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)，是指直腸癌根治性手術(shù)后原發(fā)腫瘤部位或手術(shù)野范圍發(fā)現(xiàn)的與原發(fā)腫瘤病理相同的癌灶，又稱(chēng)局部復(fù)發(fā)型直腸癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）。LRRC進(jìn)展迅速，對(duì)于未行治療的患者，中位生存期僅3～8個(gè)月，如僅給予放療和(或)化療而無(wú)手術(shù)治療，中位生存期則為12～15個(gè)月。自從1982年Heald提出TME這一里程碑式的手術(shù)原則之后，中低位直腸癌手術(shù)方式有了很大的進(jìn)步，直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)率已經(jīng)有了明顯下降。但直腸癌局部復(fù)發(fā)仍然一直是直腸癌治療領(lǐng)域的難題，且是患者死亡的主要原因之一。

1 LRRC的分型與分期

LRRC的分型最初由Moore等提出，目的在于通過(guò)區(qū)分復(fù)發(fā)位置來(lái)制定手術(shù)策略，還可以作為考察疾病預(yù)后的因素。具體根據(jù)盆腔受累的解剖部位分為中心型（包括吻合口、直腸系膜、直腸周?chē)浗M織和腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)后會(huì)陰部)、前向型(侵及泌尿生殖系包括膀胱、陰道、子宮、精囊腺、前列腺）、后向型(侵及骶骨、尾骨)和側(cè)向型(侵犯骨性骨盆或盆壁軟組織包括髂血管、輸尿管、側(cè)方淋巴結(jié)、盆腔自主神經(jīng)以及盆側(cè)壁肌肉)、定位的依據(jù)是術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果和復(fù)發(fā)手術(shù)的探查結(jié)果、LRRC的這一分型已為國(guó)內(nèi)外研究單位廣泛采用。

迄今，LRRC的分期還沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，Suzuki等將盆壁劃分為前、后、左、右4處，根據(jù)術(shù)中提示的腫瘤固定于盆壁的個(gè)數(shù)，將其分為F0～F3期，F(xiàn)0：未侵及；F1：1處累及；F2：2處累及；F3：3處或3處以上累及。它是目前國(guó)外相關(guān)研究中較常見(jiàn)的分期方式。Valentini等提出的分期標(biāo)準(zhǔn)與之相似，但基于CT影像檢查所見(jiàn)，而且他們提到腫瘤的固定度是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Wanebo等則根據(jù)腫瘤侵犯程度，參照UICC的TNM分期，將LRRC分為T(mén)R1～TR5期。

2 LRRC的危險(xiǎn)因素

LRRC的危險(xiǎn)因素很多，而報(bào)道最常見(jiàn)的是根治術(shù)后環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽(yáng)性和遠(yuǎn)切緣陽(yáng)性。

CRM定義為橫切面的腫瘤外緣距放射狀切緣的最小距離，CRM陽(yáng)性的具體數(shù)值仍有爭(zhēng)議，多數(shù)人認(rèn)為是1 mm或2 mm。有術(shù)前放化療的情況下，CRM陽(yáng)性的合適定義是腫瘤外緣距放射狀的切緣小于1 mm。CRM實(shí)際上反映了手術(shù)的根治程度，故它對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存以及腫瘤的局部控制都有著重要的影響。CRM的意義國(guó)外已經(jīng)有很多相關(guān)報(bào)道，遺憾的是，目前，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)胃腸疾病單位尚未將其列入病理學(xué)檢查的項(xiàng)目。腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)后CRM陽(yáng)性率較高，也許是造成術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高的原因之一。Tilney等分析多個(gè)中心1 430例直腸癌手術(shù)患者發(fā)現(xiàn)，521例腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)后CRM陽(yáng)性率為17.6%，而794例低位前切除術(shù)后CRM陽(yáng)性率僅為6.7%。

根治術(shù)后遠(yuǎn)切緣陽(yáng)性亦是直腸癌局部復(fù)發(fā)的重要影響因素，未行新輔助治療的直腸癌其遠(yuǎn)切緣距腫瘤小于1 cm是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。而在新輔助治療聯(lián)合TME原則手術(shù)的情況下，無(wú)瘤切緣小于1 cm似乎并未增加局部復(fù)發(fā)率。另外，腫瘤分期高、分化不良、侵犯淋巴管和血管以及醫(yī)生的操作水平等，也是局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

3 LRRC診斷進(jìn)展

3.1 臨床表現(xiàn)

70%的LRRC發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)，85%發(fā)生于術(shù)后3年內(nèi)。23%～30%患者的復(fù)發(fā)并無(wú)癥狀，僅于術(shù)后常規(guī)隨訪檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，并且有40%～50%的患者局部復(fù)發(fā)時(shí)伴隨同步的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。LRRC最常見(jiàn)的部位是吻合口、會(huì)陰部、骨性骨盆(包括骶前及骶骨、骨盆側(cè)壁)、盆內(nèi)鄰近臟器和淋巴結(jié)及腹膜。通常，LRRC臨床表現(xiàn)與形式因前次手術(shù)的不同異。

初次手術(shù)為低前切除術(shù)等各種保肛手術(shù)者，LRRC的診斷并不困難，以吻合口復(fù)發(fā)最多見(jiàn)，多數(shù)為腔外復(fù)發(fā)浸潤(rùn)吻合口，而黏膜相對(duì)正常，易侵及盆腔內(nèi)鄰近臟器或組織；也有少數(shù)為吻合口腔內(nèi)復(fù)發(fā)。臨床上常表現(xiàn)為便血、便頻、里急后重或排糞習(xí)慣改變等；指檢?？蓲屑爸蹦c腫塊，指套血染、低前切除術(shù)后定期復(fù)查并行直腸指檢可及時(shí)發(fā)現(xiàn)大部分復(fù)發(fā)病例。

初次手術(shù)為Miles術(shù)者，LRRC主要為會(huì)陰部復(fù)發(fā)，包括會(huì)陰部軟組織、男性前列腺及女性子宮陰道等、最常見(jiàn)的癥狀是骶神經(jīng)叢刺激癥狀，如會(huì)陰部、骶尾部疼痛，并可向臀部或下肢放射，引起類(lèi)似坐骨神經(jīng)痛的癥狀。但部分患者術(shù)后發(fā)生炎性肉芽腫及術(shù)后纖維化，在會(huì)陰部或經(jīng)陰道可捫及腫塊或硬結(jié)，因此，有學(xué)者認(rèn)為，會(huì)陰部腫塊對(duì)復(fù)發(fā)無(wú)鑒別意義。會(huì)陰部竇道經(jīng)久不愈也提示復(fù)發(fā)的可能。復(fù)發(fā)嚴(yán)重者由于侵犯輸尿管、膀胱、陰道等，出現(xiàn)相應(yīng)的泌尿系統(tǒng)癥狀(尿血及排尿困難)或陰道流血。淋巴受侵可導(dǎo)致下肢水腫。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

目前尚未發(fā)現(xiàn)特異的結(jié)直腸癌抗原。臨床工作中，最有診斷價(jià)值的是癌胚抗原(CEA)的檢測(cè)，其主要對(duì)判斷療效、估計(jì)預(yù)后、監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)有一定價(jià)值。有40%～60%的結(jié)直腸癌患者血清CEA高于正常。術(shù)前血清CEA值不高，術(shù)后如升高，常預(yù)示結(jié)直腸癌已有轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差；術(shù)后1個(gè)月CEA仍未下降至正常，提示存在隱匿性轉(zhuǎn)移灶或早期復(fù)發(fā)；如果CEA術(shù)后已轉(zhuǎn)回正常又再升高，表示發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。當(dāng)然，單純發(fā)現(xiàn)CEA升高不能診斷復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，必須進(jìn)一步檢查，包括電子結(jié)腸鏡、盆腔CT或MRI等。臨床上約半數(shù)患者復(fù)發(fā)是由CEA升高所提示，通常復(fù)發(fā)者CEA升高要比臨床癥狀出現(xiàn)早5～7個(gè)月。另一腫瘤標(biāo)志物糖抗原CA19-9在監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)上要早于CEA，兩者合用，敏感性更高，CA19-9對(duì)估計(jì)預(yù)后也有一定意義。

3.3 影像學(xué)診斷

CT在直腸癌的診斷、術(shù)前評(píng)估、術(shù)后監(jiān)測(cè)等方面正在發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。CT能顯示直腸壁有無(wú)局限性增厚及其增厚程度，腫瘤向腸壁外浸潤(rùn)的范圍，有無(wú)侵犯鄰近器官、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、若CT表現(xiàn)為骶前軟組織陰影、腫塊形態(tài)不規(guī)則、邊緣模糊、腫塊呈偏心性，是診斷局部復(fù)發(fā)的重要依據(jù)。如侵犯膀胱、引起鄰近骨質(zhì)破壞或隨診過(guò)程中腫塊逐漸增大即可診斷。但是，CT對(duì)于鑒別術(shù)后形成的瘢痕組織團(tuán)塊有一定的困難，具體來(lái)講，對(duì)于侵犯梨狀肌、骨盆側(cè)壁，骶前筋膜或者骶骨的病變，CT并不能很好地分辨。

MRI具有優(yōu)良的軟組織對(duì)比度，多平面直接成像可直觀地了解腫瘤起源、范圍及其侵犯的結(jié)構(gòu)。其能從3個(gè)方向檢查盆壁，很好地顯示直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)情況，對(duì)器官侵犯的探查比CT更精確。在T1加權(quán)（短TR，短TE）像上，腫瘤呈低或略低信號(hào)的軟組織腫塊影，在T2加權(quán)（長(zhǎng)TR，長(zhǎng)TE）像上，腫瘤呈高信號(hào)，接近或超過(guò)脂肪組織的信號(hào)強(qiáng)度，并可被造影劑強(qiáng)化，陳舊的纖維組織T1、T2均為低信號(hào)，其內(nèi)血液供應(yīng)少，不被造影劑強(qiáng)化，明顯不同于復(fù)發(fā)癌灶。因此，對(duì)于鑒別術(shù)后復(fù)發(fā)早期病灶與手術(shù)區(qū)域瘢痕，MRI比CT更準(zhǔn)確。據(jù)報(bào)道，其診斷LRRC敏感性接近95%，特異性為76%～100%。但3～6個(gè)月的纖維瘢痕或炎性組織與復(fù)發(fā)癌灶在MRI上也較難區(qū)分，因其均為T(mén)1低信號(hào)，T2高信號(hào)，也往往需要依賴隨訪觀察或其他輔助檢查來(lái)鑒別。

PET-CT糖類(lèi)似物質(zhì)18F-DG可被迅速轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，而且不會(huì)被分解。因此，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層代謝顯像通過(guò)經(jīng)核素標(biāo)記的18F-DG在組織內(nèi)的聚集，利用PET-CT來(lái)早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。北美加利福尼亞PET-CT影像中心對(duì)134例結(jié)直腸癌術(shù)后患者用18F-DG進(jìn)行監(jiān)測(cè)，手術(shù)至檢測(cè)間隔時(shí)間平均為22個(gè)月，其中115例同時(shí)與CT檢查對(duì)比，結(jié)果提示，PET-CT對(duì)診斷術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性為95%（96/101），特異性為79%（11/14）；CT則分別為78%（79/101）和50%（7/14）；該組患者病理顯示，除肝臟和肺外，在骨盆、腹部、后腹膜和其他部位的復(fù)發(fā)性腫瘤，PET-CT比CT更敏感。Whiteford等報(bào)道了一組105例結(jié)直腸癌患者，將PET-CT與腹部CT加結(jié)腸鏡檢查結(jié)果相對(duì)照，證實(shí)前者檢測(cè)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的敏感性高于后者，并有助于在術(shù)前選擇合適的手術(shù)方式。

3.4 病理學(xué)檢查

盡管有上述診斷方法，病理學(xué)的診斷仍然非常重要。由于超聲波受腸腔氣體干擾大，因此，B超引導(dǎo)下穿刺活檢診斷直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)存在一定困難。與B超相比，CT對(duì)盆腔病灶的敏感性更高，更容易判斷腫瘤的部位及與周?chē)M織的關(guān)系，可方便地測(cè)量癌灶大小及與骶尾骨的距離，能準(zhǔn)確地指導(dǎo)穿刺活檢。目前，有些單位采用切割針穿刺，可獲得一細(xì)條腫瘤組織送病理檢查，準(zhǔn)確率更高。

4 LRRC的多學(xué)科綜合治療

LRRC的治療一直是一個(gè)難題。很多患者就診時(shí)，腫瘤已經(jīng)很難完整切除，單純放化療只能減輕癥狀，而不能改善患者的生存期。單純行姑息手術(shù)的患者，其中位生存期也僅有11個(gè)月左右。因此，LRRC總體預(yù)后較差，對(duì)LRRC的治療必須是多學(xué)科的綜合治療。

根據(jù)近年報(bào)道，L C C R的5年生存率為30.0%～54.2%，其中能夠做到R0切除者其5年生存率更可達(dá)到48.4%～72.4%?？梢哉f(shuō)，手術(shù)的根治程度是影響患者生存和局部控制的關(guān)鍵。術(shù)前放化療的目的在于縮小腫瘤體積。提高手術(shù)可切除率以及R0切除率；術(shù)中放療主要是針對(duì)手術(shù)切緣可能殘存的癌細(xì)胞。

4.1 新輔助治療

約有一半的LRRC患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)難以手術(shù)切除，即使經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查后初步確定可以切除的患者，仍有相當(dāng)一部分患者在開(kāi)腹后發(fā)現(xiàn)腫瘤太大或侵犯重要結(jié)構(gòu)而無(wú)法繼續(xù)手術(shù)。因此，針對(duì)LRRC進(jìn)行新輔助治療的目的在于減小腫瘤體積、盡可能降低分期、利于手術(shù)切除。有研究認(rèn)為，術(shù)前放化療能使手術(shù)可切除率從原來(lái)的29.2%升高至64.9%，且能提高R0切除率。但是，目前關(guān)于術(shù)前放化療的效果評(píng)價(jià)還停留在回顧性分析階段，沒(méi)有更為科學(xué)的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)的支持。

LRRC新輔助治療中的化療，長(zhǎng)期以來(lái)都是氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合甲酰四氫葉酸（LV）；近年來(lái)，也有單獨(dú)使用卡培他濱或聯(lián)合奧沙利鉑的治療手段。我國(guó)學(xué)者最近利用卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)程放療治療無(wú)法切除LRRC的報(bào)道顯示，完全有效和部分有效率分別為8.3%和51.4%，70例患者中有18例得以手術(shù)切除。將來(lái)應(yīng)該會(huì)有更多的研究關(guān)注奧沙利鉑、卡培他濱及伊立替康等藥物在LRRC新輔助治療中的作用。

LRRC新輔助治療的核心是放療。目前，Mayo Clinic推薦的方法是：如患者之前未行任何形式的放射治療，可以對(duì)其行體外照射治療，總量累計(jì)50.4 Gy，同時(shí)輔以化療，外科手術(shù)安排在最后一次放療后6～8周，以增加腫瘤反應(yīng)的效果。這段時(shí)間的間隔也為以后進(jìn)行術(shù)中放療提供條件。如患者之前曾行盆腔照射治療，則術(shù)前再照射治療的累計(jì)劑量控制在20～30 Gy，研究顯示，其放射毒性反應(yīng)率為12%～21%，尚能接受。患者初始照射累計(jì)不超過(guò)55～64 Gy都可以行再照射治療。但是迄今，再放射治療還沒(méi)有一個(gè)明確的窗口期。

4.2 術(shù)中放療（IORT）

IORT是目前LRRC治療研究較熱門(mén)的領(lǐng)域。多年以來(lái)，大部分研究認(rèn)為，IORT聯(lián)合術(shù)前放化療能夠提高患者生存率和局部控制。而少數(shù)認(rèn)為，是否術(shù)中放療，對(duì)LRRC的綜合治療效果無(wú)差異。Bouchard等認(rèn)為，是否使用術(shù)中放療是由手術(shù)時(shí)的切緣情況決定的，術(shù)中冰凍標(biāo)本的無(wú)瘤切緣如大于5 mm，就不需要行IORT。如果某些部位無(wú)瘤切緣太短，雖然也是做到了R0切除，仍然需要對(duì)這個(gè)區(qū)域行劑量為750～1 250 cGy的IORT治療；R1切除則一般給予1 000～1 500 cGy劑量；R2切除時(shí)，如肉眼殘余腫瘤最大直徑小于2 cm，給予1 500 cGy劑量，大于2 cm時(shí)，劑量增加至2 000 cGy。IORT的主要優(yōu)點(diǎn)在于其對(duì)腫瘤部位集中照射，全身和局部的并發(fā)癥均較少。在劑量相同的情況下，IORT的生物學(xué)效果是體外照射的2～3倍。IORT的方式有兩種，一種是采用普通的體外照射方式；另一種為近距離照射方式。目前，近距離照射治療方法中有人利用裝管后在術(shù)中將放射源置入預(yù)定部位，在局部發(fā)揮作用。IORT的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括輸尿管狹窄(6%)及周?chē)窠?jīng)病變(16%～34%)。

4.3 外科手術(shù)

LRRC手術(shù)的首要目的在于達(dá)到腫瘤的R0切除，所以，有時(shí)需要同時(shí)切除鄰近臟器。能否達(dá)到完整的手術(shù)切除是所有預(yù)后因素中最重要的一個(gè)。據(jù)報(bào)道，有30%～60%的患者最終可以實(shí)現(xiàn)R0切除。手術(shù)的第2個(gè)主要目標(biāo)在于盡可能保留鄰近未被侵犯的臟器，以提高患者的術(shù)后生活質(zhì)量。滿足手術(shù)條件時(shí)，開(kāi)腹后首先探查，如發(fā)現(xiàn)腹膜種植或之前未發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移，則應(yīng)放棄治愈性手術(shù)，考慮姑息治療。截至目前，最大病例數(shù)的研究來(lái)自Hahnloser等的報(bào)道，394例LRRC患者，顯示了R0切除比R2切除在生存率方面的優(yōu)勢(shì)（22%比14%）；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，手術(shù)的不同激進(jìn)程度（如局限性切除對(duì)比整塊。多臟器切除）患者在生存率方面并無(wú)明顯差異。

能否施行根治性手術(shù)，取決于患者的自身情況（男性、高齡、前次手術(shù)為腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)、癌胚抗原水平高以及有疼痛癥狀）及腫瘤情況（晚期原發(fā)腫瘤、腫瘤部位和局部侵犯的程度，尤其雙側(cè)腎盂積水和腫瘤侵犯髂血管是手術(shù)的禁忌證；腫瘤侵犯S1或S2神經(jīng)是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，而骶骨侵犯在S1或S2水平而無(wú)神經(jīng)侵犯是手術(shù)相對(duì)禁忌證）。Dozois等報(bào)道了9例高位骶骨侵犯的LRRC患者，手術(shù)后患者局部控制以及遠(yuǎn)期生存都較為滿意。腫瘤固定于盆腔位置的數(shù)目也是重要的影響因素，F(xiàn)2～F3期患者即使手術(shù)，預(yù)后通常也很差。所以，腫瘤在盆腔內(nèi)的環(huán)周侵犯也是手術(shù)禁忌證之一。

LRRC圍手術(shù)期死亡率為0.6%，并發(fā)癥發(fā)生率為30%～60%。泌尿系并發(fā)癥比較常見(jiàn)，包括尿潴留及膀胱功能不良，常需要留置尿管甚至行膀胱切除術(shù)。手術(shù)以及放療還可能導(dǎo)致輸尿管狹窄，繼而引起腎功能不全。會(huì)陰部傷口的并發(fā)癥很常見(jiàn)，包括會(huì)陰傷口裂開(kāi)、不愈合或延遲愈合、傷口感染、皮瓣壞死以及會(huì)陰竇道形成等，特別是經(jīng)過(guò)放療以及復(fù)雜的會(huì)陰缺損修補(bǔ)術(shù)后。此外，值得注意的并發(fā)癥還有盆腔膿腫，常需要CT引導(dǎo)下盆腔穿刺引流或者開(kāi)腹手術(shù)引流。針對(duì)會(huì)陰傷口愈合緩慢的問(wèn)題，目前，Bouchard等推薦使用負(fù)壓敷料，認(rèn)為其對(duì)會(huì)陰傷口愈合有良好的作用。

5 小結(jié)

LRRC是直腸癌治療領(lǐng)域的難題。其危險(xiǎn)因素包括環(huán)周切緣、遠(yuǎn)切緣陽(yáng)性以及初始腫瘤高分期等。通過(guò)患者的癥狀、癌胚抗原以及影像學(xué)檢查，診斷LRRC并不困難。以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療是針對(duì)可以切除的LRRC最為科學(xué)的治療方法。術(shù)前放化療可以顯著提高手術(shù)的可切除率；術(shù)中放療的效果雖然尚存爭(zhēng)議，但已經(jīng)在西方國(guó)家廣為采用；綜合治療的核心仍然是手術(shù)，能否達(dá)到完整切除仍然是眾多預(yù)后因素中最為重要的一個(gè)。目前，關(guān)于新輔助治療以及術(shù)中放療的效果評(píng)價(jià)仍然停留在回顧性研究層面，LRRC的規(guī)范化治療尚需要臨床試驗(yàn)提供的一級(jí)證據(jù)的支持。