降血脂藥物的研究進展

王應軍 王 磊 胡 賓 王薇薇

安徽市阜陽市第二人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽 236300

高脂血癥是一種常見的心血管疾病，常表現為高膽固醇血癥 (TC升高)，高甘油三脂血癥 (TG升高)或二者兼有。高脂血癥是動脈硬化的危險因素，常引起嚴重的心腦血管并發(fā)癥，威脅人類健康。因此，尋找療效顯著、安全可靠的降血脂藥一直是醫(yī)藥工作者長期研究的課題［1，2］。

1 目前臨床應用的降血脂藥物

1.1 膽固醇生物合成酶抑制劑

這類化合物主要是指他汀類，該類化合物主要是通過選擇性抑制膽固醇的合成限速酶－羥甲戊二酰輔酶A還原酶 (HMG－CoA還原酶)起作用。該酶受到體內膽固醇代謝的調節(jié)，若細胞內膽固醇排空可致該酶活性增加，而使體內膽固醇合成加速;相反，細胞內膽固醇量增多，該酶活性下降，膽固醇在體內合成減慢。他汀類藥物通過抑制HMG－CoA還原酶，使體內內源性膽固醇的合成減少，減少低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)的來源。同時，該類藥物增加或激活肝細胞表面的LDL受體表達的水平而減少血液中LDL的含量。因此，他汀類藥物具有選擇性好，療效高的特點，副作用較少，可明顯降低由高膽固醇血癥引起的動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)病率和死亡率。目前是治療高膽固醇血癥的主要藥物。迄今為止他汀類藥物已經發(fā)展了三代。第一代以發(fā)酵方法從微生物中獲得的天然化合物，如洛伐他汀;第二代是半合成物，如阿托伐他汀;第三代是全合成的藥物，如氟伐他汀;最新上市的他汀類 (rosuvastatin)以及在開發(fā)研究中的pitavastatin。從化學結構分析，他汀類分為前藥和活性體兩類。普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀為活性藥物，易溶于水，在體內直接發(fā)揮作用。洛伐他汀、辛伐他汀為內酯，無活性，在體內水解后發(fā)揮作用。

1.2 貝特類藥物

該類化合物屬于貝特類，是降低甘油三酯水平最有效的藥物，對于LDL－C療效較差。目前臨床上應用的主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特以及吉非貝齊，環(huán)丙貝特副作用大，臨床應用少。該類藥物主要是通過改變編碼控制脂蛋白代謝的基因，激活過氧化物酶增生因子活化受體 (PPARs)轉錄因子，借助PPAR，貝特類藥物降低脂蛋白的產生，導致肝臟極低密度脂蛋白 (VLDL)合成及分泌減少，增加脂蛋白酶的酶解活性，加速甘油三酯的分解代謝。微?；侵Z貝特于1998年被FDA批準使用，單用效果較好［3］。與其他降脂藥聯(lián)用，劑量比常規(guī)非諾貝特劑量低，生物利用度提高［4］。貝特類藥物與他汀類對于血脂的改善有互補作用。該類藥常見的不良反應為胃腸反應、惡心、腹瀉，嚴重的導致肝損害，與他汀類聯(lián)用增加肌病的危險。且經肝細胞色素P450代謝，經腎臟排泄，對華法令、胰島素有相互干擾作用。

1.3 煙酸類

煙酸是最早應用的降血脂藥，它通過抑制肝臟中VLDL的產生，從而降低甘油三酯和VLDL膽固醇水平并且升高HDL的水平，與膽酸螯合劑或他汀類聯(lián)用進一步降低LDL－C水平，但該藥的速釋制劑不良反應大，基本上不單獨應用，與食物同服可減少其胃腸道不良反應作用。Niaspan［5，6］是一種緩釋的煙酸制劑，作用機制除了降低LDL－C和甘油三酯的水平外，主要是升高HDL－C。不良反應相對于煙酸大大減少，主要是面部潮紅，服用時避免喝酒和辛辣刺激物。

1.4 膽酸螯合劑

這類藥物包括考來烯胺、考來替泊以及最新上市的鹽酸考來維侖。通過在腸道內與膽酸不可逆結合，使膽酸在腸道內的重吸收減少隨糞便從腸道排出的膽酸增加，促使肝細胞增加膽酸的合成，其合成原料膽固醇消耗增加，同時通過反饋機制刺激肝細胞加速LDL受體的合成，與血液中LDL的結合增加，從而使血液中LDL和總膽固醇的含量減少。且通過腸道中HDL－C的形成增加HDL－C的水平。本類藥物適合于除純合子家族性高膽固醇血癥以外的任何類型的高膽固醇血癥，對任何類型的高甘油三酯血癥效果不明顯。對血清中甘油三酯和膽固醇都升高的混合性高脂血癥的治療，須與其他類型的降血脂藥聯(lián)用。這類藥物對于脂質的改善程度相差不大。但考來維侖相對于考來烯胺、考來替泊與膽酸的親和力更強，因此可以更低劑量的使用，從而減少胃腸道不良反應，與其他藥物間的相互作用潛力更低。

1.5 膽固醇吸收抑制劑

這類藥物目前上市的僅有 ezetimibe，它是由 Merck/Schering－P1ough公司開發(fā)，首先在德國上市。其作用方式不同于其它類降脂藥抑制內源性膽固醇的合成或吸收，它靶向外源性膽固醇通道，即抑制腸道內飲食和膽汁中膽固醇的吸收，不影響甘油三酯和脂溶性維生素的吸收［7］。單用ezetimibe可明顯降低LDL－C的水平 (17%)，改善總膽固醇和甘油三酯的水平 (16%)，增加HDL－C的水平，該藥耐受性好，肝功能不全者慎用。由于與其它降脂藥互補的作用機制，ezetimibe與其它降脂藥聯(lián)用對于脂質的改善更為有益。

2 研發(fā)中的新藥

2.1 膽固醇酯?；D移酶抑制劑

膽固醇酯酰基轉移酶 (LCAT)催化膽固醇3位羥基，由長鏈酯酰輔酶A即CoA將酯?；D入后，生成膽固醇酯的酶，它在膽固醇的代謝中起著重要的作用。LCAT抑制劑作為現在研發(fā)中的一類新型的降血脂藥物，通過抑制機體對膽固醇的吸收，從而降低血清中的總膽固醇。目前正在開發(fā)研究的LCAT抑制劑avasimibe在一項研究中表明可明顯降低血液中的甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇［8］。

2.2 固醇斷裂活化蛋白 (SCAP)配體

該類化合物直接與位于細胞內質網膜上固醇調節(jié)元件結合蛋白 (SREBP)的固醇斷裂活化蛋白 (SCAP)直接結合，導致SREBP以成熟核的形式釋放出來，從而增加LDL受體的表達。LDL受體吸收血液中的低密度脂蛋白，在調節(jié)低密度脂蛋白代謝和保持血液中膽固醇正常濃度方面起著重要的作用。

3 中藥來源的降血脂藥物［9］

中藥降血脂的作用相對于西藥比較復雜，毒副反應較少。降脂作用主要降低膽固醇，對甘油三酯的作用相對較少。作用機理主要是減少外源性脂質在腸道的吸收，抑制內源性脂質的合成以及調節(jié)脂質的代謝。

具有降血脂作用的中草藥有山楂、絞股蘭、人參、大黃、何首烏、決明子，澤瀉、丹參及大豆等等。復方制劑或中成藥也很多，如山丹芍藥湯 (山楂、丹參和赤芍)、百草降脂靈 (山楂和丹參)、降脂寧、血脂康、地賜康、地奧心血康等等。

4 結語

高脂血癥作為動脈硬化、心血管疾病的危險因素越來越受到關注，正確的調整血脂水平已被證明可以降低心血管疾病的死亡率和發(fā)病率。不同的血脂癥狀選用不同的藥物，對于高甘油三脂血癥，貝特類效果較好;對于LDL－C高的患者，他汀類效果較好;而對于HDL－C低的患者，煙酸類效果較好。目前調脂的原則是在飲食的基礎上，有針對性的選用降脂藥，建議使用聯(lián)合療法。

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