復發(fā)性外陰陰道念珠菌病的藥物治療研究進展

武 璁，樊尚榮

外陰陰道念珠菌病 (vulvovaginal candidiasis，VVC)是婦產科常見的感染性疾病，75%的婦女一生中至少患一次VVC［1］。大多數(shù)VVC由白念珠菌感染引起。白念珠菌是一種真菌，系陰道內常駐菌種，其繁殖、致病、發(fā)病取決于宿主抵抗力及陰道內環(huán)境的變化，是一種條件致病菌。白念珠菌因黏附力、毒素等原因，是致病性最強的一種念珠菌［2］。婦女1年內發(fā)作4次或以上有癥狀的VVC稱為復發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)［3］。VVC 患者治療后約5%復發(fā)，常見復發(fā)原因有長期應用抗生素、免疫抑制劑、皮質類固醇等藥物、糖尿病和免疫缺陷病毒 (HIV)感染。RVVC的臨床治療十分棘手，是近年來VVC治療的難點之一。目前國內外尚無理想的RVVC治療方案，總體治療原則包括強化治療和維持治療，常用治療藥物有伊曲康唑、氟康唑、咪康唑和克霉唑等。本文綜述幾種藥物治療RVVC的效果及研究進展。

1 伊曲康唑

伊曲康唑 (itraconazole)為廣譜三唑類口服抗真菌藥，對皮膚癬菌和酵母菌及其他真菌感染有效［4］。Fong 等［5］研究了口服伊曲康唑和克霉唑陰道栓治療RVVC的療效。其將44例RVVC患者隨機分為兩組:A組22例:伊曲康唑100 mg，口服，2次/d，共5 d;此后維持治療，伊曲康唑200 mg，口服，2次/周;共6個月。B組22例:克霉唑陰道栓200 mg，1次/d，共5 d;此后維持治療，克霉唑200 mg，2次/周，共6個月。A組中1例患者因妊娠退出治療，克霉唑組5例失訪。維持治療期間念珠菌清除率A組為76.2%(16/21例)，B組為100%(17/17例。)完成治療后6個月，A組念珠菌清除率為52.4% (11/21例)，B組為35.3%(6/17例)。完成治療后12個月，念珠菌清除率A組為19%(4/21例)、B組為35.3%(6/17例)。口服伊曲康唑和克霉唑陰道栓對于減少VVC復發(fā)均有效果。

Witt等［6］研究口服伊曲康唑、口服伊曲康唑聯(lián)合乳酸桿菌及順勢療法對RVVC的療效。順勢療法為一種非傳統(tǒng)醫(yī)學療法，激發(fā)人體固有自愈能力根除疾病。將150例RVVC患者隨機分為3組:第1組，48例，伊曲康唑:200 mg，口服，2次/d，共1 d;月經后用伊曲康唑200 mg，口服，2次/周，共4周;第2次月經后開始維持治療，伊曲康唑200 mg，口服，2次/d，1次/月，共6個月。第2組，50例，在第1組用藥基礎上，每日聯(lián)合應用乳酸桿菌陰道栓 (含2×108～2×109個加氏乳酸桿菌)維持治療，每月6 d，共6個月。第3組，46例，順勢療法，共12個月。強化治療后第1組和第2組患者念珠菌清除率分別為85%(40/47例)和89.8%(44/49例)。維持治療期間第1組、第2組和第3組患者念珠菌清除率分別為61% (19/31例)、67%(30/45例)和38%(15/39例)。完成治療后6個月3組患者念珠菌清除率分別為78%(18/23例)、76%(19/25例)和39%(9/23例)。提示口服伊曲康唑維持治療可有效控制RVVC。

2 氟康唑

氟康唑 (fluconazole)為三唑類廣譜抗真菌藥物，由于其低毒性及良好的水溶性，可口服和靜脈應用，治療淺表及全身念珠菌感染［7］。Sobel等［8］對 RVVC 患者應用氟康唑150 mg，口服，1次/72 h，連續(xù)3次。維持治療應用氟康唑 (142例)150 mg，口服，1次/周，共6個月;或應用安慰劑 (141例)共6個月。維持治療期間和完成治療后3、6個月氟康唑組念珠菌清除率分別為90.8%(128/141例)、73.2% (71/97例)和 42.9%(54/126例);安慰劑組念珠菌清除率分別為35.9%(51/142例)、27.8%(37/133例)和21.9%(30/137例)。氟康唑組和安慰劑組平均復發(fā)時間為10.2個月和4.0個月。每周口服氟康唑150 mg維持治療可減少RVVC復發(fā)。

Neves等［9］研究RVVC 患者過敏反應以及氟康唑聯(lián)合抗組胺藥治療的效果。27例RVVC患者均為白念珠菌感染，口服氟康唑150 mg，1次/周，每2個月復查1次，共6個月。24例完成研究，66%(16/24例)的患者有過敏史，43%(10/24例)的患者至少1次皮膚過敏試驗陽性。2個月復查時79%(19/24例)的患者單獨應用氟康唑有效，這些患者均無癥狀;另5例仍有癥狀和念珠菌陽性，予聯(lián)合治療，加用西替利嗪10 mg，口服，1次/d，至治療結束。聯(lián)合治療2個月后5例癥狀體征均消失，1例念珠菌陽性。6個月復查時，24例患者癥狀體征均陰性，氟康唑組及聯(lián)合治療組各有1例患者念珠菌陽性，維持治療期間氟康唑組和聯(lián)合治療組患者的治愈率分別為94.7%(18/19例)和80%(4/5例)。單用氟康唑治療無效的RVVC患者聯(lián)合口服西替利嗪(10 mg/d)治療可緩解癥狀。

Coric等［10］觀察口服氟康唑和應用克霉唑陰道栓治療RVVC的效果，119例患者中35(29%)例為RVVC，84(71%)例為VVC。隨機分為兩組，A組93例:氟康唑150 mg，頓服;B組26例:克霉唑陰道栓200 mg，1次/d，共3 d;完成治療14 d后氟康唑組和克霉唑組念珠菌清除率分別為73%(68/93例)和69%(18/26例)，RVVC患者氟康唑組和克霉唑組治愈率分別為50%(11/22例)和30.8%(4/13例)，短療程治療RVVC效果欠佳。

Donders等［11］研究氟康唑劑量遞減療法治療RVVC。136例RVVC患者中117例合格。強化治療口服氟康唑200 mg，隔日1次，共3次。治療后14 d念珠菌陰性者維持治療。112例進入維持治療第一階段患者 (失訪11例)口服氟康唑200 mg，1次/周，共 2個月，無癥狀、體征及念珠菌陰性者進一步進入第二階段治療 (94例)，口服氟康唑200 mg，1次/2周，共4個月;無癥狀、體征及念珠菌陰性者進一步進入第三階段治療 (70例)，口服氟康唑200 mg，1次/月，共6個月。治療過程中有72例因復發(fā)等各種因素退出研究，完成治療共45例，36例完成隨訪。維持治療第一階段、第二階段和第三階段念珠菌清除率分別為90.1%(91/101例)、87.3% (82/94例)和76.8%(54/70例)。維持治療期間、完成治療后6個月和完成治療后12個月患者念珠菌清除率分別為85% (99/117例)、70% (82/117例)和 55% (64/117例)。個體化逐量遞減氟康唑療法對于減少RVVC復發(fā)具有良好療效。

3 咪康唑

咪康唑 (miconazole)為人工合成的咪唑類衍生物，通過抑制真菌細胞膜固醇合成，影響細胞膜通透性，抑制真菌生長，導致真菌死亡。Balsdon等［12］對100例RVVC患者進行研究，應用咪康唑陰道栓200 mg，1次/d，共7 d;此后用咪康唑陰道栓200 mg，陰道用藥，2次/周，共3個月;3個月后用咪康唑陰道栓200 mg，1次/周，共3個月。未完成6個月治療的46例患者念珠菌清除率為52.2%(24/46例)，平均復發(fā)時間為3個月;29例患者治療6個月，念珠菌清除率為75.9%(22/29例)，平均復發(fā)時間為3.9個月。25例維持治療12個月，念珠菌清除率100.0%(25/25例)。治療期間21例存在輕微刺激癥狀，2例出現(xiàn)明顯過敏反應而停止治療。應用咪康唑維持治療可減少RVVC復發(fā)率。

4 克霉唑

克霉唑 (clotrimazole)屬三唑類廣譜抗真菌藥，可抑制念珠菌自芽孢轉變?yōu)榍忠u性菌絲的過程，其對淺表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。Bushell等［13］研究克霉唑陰道片治療RVVC的效果。2/3的患者應用單劑量克霉唑陰道片 (500 mg)或1/3的患者應用克霉唑陰道片 (100 mg/d)6日療法。完成治療后1周復查。清除感染患者隨機應用單劑量克霉唑陰道片500 mg或安慰劑，月經前1周用克霉唑陰道片500 mg，用藥2周后復查 (療法A)。在隨訪的12個月中，有癥狀和體征者退出試驗，清除感染后，患者可繼續(xù)參加試驗，給予克霉唑陰道片500 mg，1次/月，月經前1周用藥，共12個月 (療法B)。療法B中有癥狀和體征者退出試驗，清除感染后，可繼續(xù)參加試驗，給予克霉唑陰道片500 mg，月經前后各用1片，共12個月 (療法C)。療法A中42例患者均為白念珠菌感染，應用克霉唑患者中有4例退出，17例為有效病例。療法A組34例復發(fā)，4例退出，30例應用療法B。療法B中21(70%)例患者復發(fā)，4例退出，19例進一步應用療法C，17例完成試驗。療法A克霉唑陰道片維持治療第3個月念珠菌清除率47%(8/17例)，完成治療時念珠菌清除率18%(3/17例);安慰劑維持治療第3個月念珠菌清除率76%(13/17例)，完成治療時念珠菌清除率5.9%(1/17例)。療法B維持治療第3個月念珠菌清除率57%(17/30例)，完成治療時念珠菌清除率30%(9/30例)。療法C維持治療第3個月念珠菌清除率76%(13/17例)，完成治療時念珠菌清除率59%(10/17例)。各組療法念珠菌清除率無明顯差異。超過半數(shù)患者維持治療3個月內復發(fā)，維持治療12個月內復發(fā)率超過85%。間斷局部應用單劑量克霉唑陰道片可減少RVVC復發(fā)。

Fong［14］進行了一項隨機交叉研究，對比克霉唑預防療法及患者經驗治療的效果:23例RVVC患者隨機先后接受預防療法或經驗療法，預防療法:應用克霉唑陰道栓500 mg，月經最后1 d用1次，共6個月;經驗療法:6個月內患者有自覺癥狀即用單劑量克霉唑陰道栓500 mg;6個月后兩組患者互換療法，持續(xù)6個月。12個月維持治療期間預防療法出現(xiàn)50次陰道炎癥狀 (2.2次/例)，經驗療法86次 (3.7次/例)，但預防療法應用克霉唑168枚 (7.3枚/例)，經驗療法應用84枚 (3.6枚/例)(P＜0.01)。研究調查患者治療偏好，73.9%(17/23例)的患者選擇經驗療法，17.4%(4/23例)選擇預防療法，8.7%(2/23例)無偏好。顯示患者更愿意選擇經驗療法，但經驗療法患者比預防療法者更容易出現(xiàn)有癥狀的VVC復發(fā)。

Fardyazar等［15］比較克霉唑軟膏和氟康唑治療RVVC的療效，隨機將患者分為兩組，第1組 (59例)應用克霉唑陰道軟膏5 g，1次/d，共7 d，維持治療應用同劑量，2次/周，共6個月;第2組(58例)應用氟康唑150 mg頓服，1次/月，共6個月。維持治療期間克霉唑組和氟康唑組念珠菌清除率分別為91.5%(54/59例)和91.4%(53/58例);完成治療后6個月兩組患者念珠菌清除率分別為42.4%(25/59例)和44.8%(26/58例)。氟康唑組中34.5%的患者出現(xiàn)惡心、6.9%的患者出現(xiàn)嘔吐，克霉唑組中8.5%的患者存在明顯副作用?？诜颠蚣瓣幍烙每嗣惯蛩▌┋熜Щ鞠嗤?，克霉唑局部用藥副作用小，更易被患者接受。

5 硼酸

硼酸是一種極弱酸，臨床用做皮膚損害的清潔劑等。Guaschino等［16］研究 22例RVVC患者的治療效果:第1組:硼酸栓300 mg，陰道用藥，1次/d，共5 d，此后每次月經第1～5天陰道放置硼酸栓劑300 mg，1次/d，共6個月。第2組:伊曲康唑200 mg，口服，1次/d，共3 d，以后每次月經第1天200 mg頓服，共6個月。91%(20/22例)的患者感染白念珠菌，9%(2/22例)的患者感染光滑念珠菌。維持治療第1個月硼酸組和伊曲康唑組念珠菌清除率均為91% (10/11例);維持治療第3個月兩組患者念珠菌清除率分別為73%(8/11例)和82%(9/11例);維持治療第6個月兩組患者念珠菌清除率均為91%(10/11例);完成治療后6個月兩組患者念珠菌清除率均為46%(5/11例)。完成治療后6個月兩組患者中存在癥狀者分別占36%和64%。硼酸陰道栓對RVVC有治療作用。

6 乳酸桿菌

陰道乳酸桿菌可產生大量的乳酸和過氧化氫，使陰道維持低pH值，對維持陰道微生態(tài)平衡、防止感染起重要作用，還能避免念珠菌對陰道上皮黏附，從而抑制其定植和繁殖。楊毅等［17］對26例RVVC患者進行治療研究，選擇RVVC治療指南推薦的抗真菌藥物強化治療1個療程后，停藥第3～7天及下次月經后第3～7天真菌學檢測均為陰性后，繼續(xù)應用原強化治療藥物維持治療1次;于下次月經后第3～7天行真菌學檢測，仍為陰性者應用陰道乳酸桿菌活菌制劑250 mg，1次/d，共10～15 d。維持治療結束后1個月療效評定:57.7%(15/26例)治愈，11.5% (3/26例)顯效，7.7%(2/26例)有效，23.1%(6/26例)無效，總有效率為76.9%(20/26例);完成治療后3個月患者的念珠菌清除率為95.0%(19/20例)。患者在應用陰道乳酸桿菌活菌制劑中未出現(xiàn)明顯的不良反應。在RVVC治療中配合應用乳酸桿菌陰道活菌制劑維持治療有一定作用。

7 其他

White等［18］應用扎魯斯特(zafirlukast，一種抗過敏制劑)治療20例RVVC患者:扎魯斯特20 mg，口服，2次/d，共6個月，如患者連續(xù)3次復查念珠菌均陰性可停止治療。治療期如患者陰道炎癥狀超過2 d，予伊曲康唑200 mg，2次/d，共1 d，單劑量克霉唑500 mg口服或益康唑150 mg陰道用藥。維持治療期間2例退出治療，30%(6/20例)痊愈，70%(14/20例)癥狀緩解。治療結束1年后隨訪，1例因哮喘持續(xù)服用扎魯斯特，完成治療后3個月念珠菌清除率為58%(11/19例)，37%(7/19例)完成治療后12個月無復發(fā)。扎魯斯特治療RVVC有一定效果。

8 存在的問題與展望

目前，RVVC尚無理想的治療方法，普遍認為RVVC治療原則包括強化治療和維持治療?，F(xiàn)有局部治療和全身治療對RVVC都有一定療效，但對防止復發(fā)作用有限，尚未發(fā)現(xiàn)任何一種局部治療和全身治療藥物或方案對治療RVVC更有效。潛在的對治療RVVC有效的方案還需在臨床上進行更大樣本量、隨機、對照和前瞻性研究確定。

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