適量飲酒抗冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的可能機(jī)制研究進(jìn)展

許富康，郭航遠(yuǎn)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 (冠心病，coronary artery heart disease，CHD)是一種最常見的心臟病，是指因冠狀動脈狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙和(或)器質(zhì)性病變。動脈粥樣硬化是導(dǎo)致CHD的主要原因。臨床及基礎(chǔ)研究表明血脂異常 (膽固醇升高、低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白降低)、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等多種危險因素參與其發(fā)病;血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞入侵、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移等一系列過程最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成及管腔狹窄，引起CHD等的發(fā)生。近年來對多項(xiàng)流行病學(xué)資料進(jìn)行Meta分析顯示適量飲酒可以降低心血管病的危險性，降低CHD的發(fā)生率及病死率［1］。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究提示這與適量飲酒可能具有的改善血管內(nèi)皮功能、升高血漿高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、抑制血管基質(zhì)重建、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗氧化、抗炎及抑制血小板聚集和減少凝血因子生成及預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。本文就適量飲酒抗CHD的臨床依據(jù)及可能的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)人們合理飲酒。

1 酒精飲料

酒是用糧食、水果等含淀粉或糖的物質(zhì)發(fā)酵制成的含乙醇的飲料。酒中含有豐富的營養(yǎng)成分，包括氨基酸、糖類、維生素、有機(jī)酸及其他活性成分 (類黃酮、酚類、黃酮醇、白藜蘆醇、多酚等)［2］。自古中醫(yī)就認(rèn)為酒具有活血化瘀、營養(yǎng)保健的作用。近代研究亦發(fā)現(xiàn)酒中的活性成分類黃酮、酚類、黃酮醇、白藜蘆醇、多酚等具有重要的生物學(xué)作用，主要功能有:清除自由基;預(yù)防脂肪過氧化，保護(hù)脂肪不被氧化;抑制一些水解酶類和氧化酶類如磷脂酶A和脂肪氧化酶等［3］。

2 適量飲酒和CHD

Doll等［4］對 12 321 名英國醫(yī)生進(jìn)行問卷調(diào)查及隨訪研究，調(diào)查每名研究對象每天飲酒量，隨訪了解飲酒量與總死亡率及CHD發(fā)病率之間的關(guān)系，隨訪13年結(jié)果顯示:總死亡率與飲酒量之間呈現(xiàn)“U”字形關(guān)系，每周飲用相當(dāng)于64～112 g乙醇的酒精飲料 (或每天飲用相當(dāng)于8～16 g乙醇的酒精飲料)者總死亡率較低，每周飲用超過相當(dāng)于224 g乙醇的酒精飲料的男性對象總死亡率明顯升高;進(jìn)一步統(tǒng)計，飲酒量和CHD之間亦呈現(xiàn)“U”字形關(guān)系，每周飲用相當(dāng)于120～200 g乙醇的酒精飲料者CHD的發(fā)病率最低。Albert等［5］和 Stampfer等［6］分別在以男性和女性醫(yī)護(hù)人員為對象的臨床流行病學(xué)研究中亦發(fā)現(xiàn)每周飲用2～6杯紅葡萄酒、啤酒或者其他酒精飲料者，較從不飲酒或很少飲酒者CHD的發(fā)病率低。最近，對51項(xiàng)相關(guān)流行病學(xué)研究進(jìn)行Meta分析亦顯示適量飲酒對CHD具有預(yù)防作用，每天飲用0～2杯酒可以使CHD發(fā)生危險性下降25%［1］。從以上可以看出，每天或每周飲用適量的酒精飲料可能具有預(yù)防CHD發(fā)生的作用。

Muntwyler等［7］對 5 358 名有心肌梗死病史的男性患者隨訪5年，研究不同飲酒量和患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)少量至中等量飲酒的心肌梗死后患者死亡率最低。這提示適量飲用酒精飲料可能具有改善心肌梗死后患者預(yù)后的作用。

3 實(shí)驗(yàn)室研究

Da Luz等［8］以新西蘭兔動脈粥樣模型為研究對象，研究紅葡萄酒飲食組及脫乙醇紅葡萄酒成分飲食對動脈粥樣硬化形成的影響，喂養(yǎng)12周，解剖后觀察兔子主動脈內(nèi)膜表面發(fā)現(xiàn)，對照組有 (69±9)%的面積形成動脈粥樣硬化，與之相比，紅葡萄酒飲食及脫乙醇紅葡萄酒成分飲食組分別有 (38±9)%和 (47±12)%面積形成動脈粥樣硬化，有明顯差異 (P＜0.0001)。Hayek 等［9］應(yīng)用紅葡萄酒及其成分進(jìn)行的相似實(shí)驗(yàn)得到相似結(jié)論。陳美娟等［10］的研究中亦發(fā)現(xiàn)，飲用一定量的白酒 (國窖1573)亦可能具有抗動脈粥樣硬化作用。從以上研究可以看出，飲用一定量的紅葡萄酒、脫乙醇紅葡萄酒成分或白酒可能具有預(yù)防動脈粥樣硬化形成及抗CHD的作用。

4 適量飲酒抗CHD的可能機(jī)制

4.1 改善血管內(nèi)皮功能 現(xiàn)代研究表明動脈粥樣硬化的形成是從血管內(nèi)皮的完整性和功能受損開始的。Hashimoto等［11］發(fā)現(xiàn)短期 (120 min)飲用紅葡萄酒或脫乙醇紅葡萄酒可使內(nèi)皮依賴的舒張能力提高。Luz等［12］選擇7名均存在3種 CHD危險因素 (高膽固醇、高血壓、吸煙)、基線血流介導(dǎo)的舒張功能明顯低于正常者為研究對象，每名對象飲用紅葡萄酒(250 ml/d)或葡萄汁 (500 ml/d)7 d后，前臂動脈血流介導(dǎo)的舒張功能明顯提高 (P＜0.05);同樣，對16名僅有高膽固醇危險因素的對象進(jìn)行相似的研究亦得出相似結(jié)果。以上研究提示適量飲酒可能具有改善血管內(nèi)皮功能的作用。

4.2 升高血漿HDL－C HDL－C能將肝外組織細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，使之被肝分解代謝，降低外周組織細(xì)胞中膽固醇濃度，抑制動脈粥樣硬化的形成，降低CHD發(fā)生的危險性。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，適量飲酒與血漿HDL－C存在明顯相關(guān)性，每天飲用1～2杯酒 (任意類型)可以升高HDL－C的 12%［13］。在一項(xiàng)對適量飲酒對血脂影響的資料進(jìn)行Meta分析中發(fā)現(xiàn)，CHD危險性降低16.8%是由每天飲用含30 g乙醇的飲料升高HDL－C直接引起的［14］。另據(jù)分子水平研究發(fā)現(xiàn)，適量飲酒可能通過直接作用于肝臟，增加載脂蛋白A－I(Apo－I) 復(fù)合物的生成［15］，增加脂蛋白脂肪酶活性［13］、促進(jìn) HDL－C的生成。在人體水平研究發(fā)現(xiàn)，適量飲酒可以增加 Apo－I和 Apo－II轉(zhuǎn)運(yùn)率［16］。這些機(jī)制在升高HDL－C的同時，還能加速HDL－C的轉(zhuǎn)運(yùn)，將外周的膽固醇運(yùn)回肝臟再加工，減少內(nèi)皮細(xì)胞激活和阻止動脈粥樣硬化形成。這可能是適量飲酒抗動脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

4.3 抑制血管的基質(zhì)重建 近來研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶家族 (matrix metalloproteinase，MMPs)，尤其是明膠酶A和B(MMP－2和MMP－9)等在動脈粥樣硬化形成過程中起重要作用［17－18］。研究發(fā)現(xiàn)一定量的酒精飲料可能通過抑制MMP－2等抑制基質(zhì)的降解，阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生。Oak等［19］研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶、紅葡萄酒內(nèi)的多酚物質(zhì)可能通過降低MMP－2 mRNA水平，減少M(fèi)MP－2前體 (Pro－MMP－2)的生成，通過抑制膜1型 (membrane type 1 MMP，MT1－MMP)mRNA表達(dá)，減少M(fèi)T1－MMP生成和降低MT1－MMP活性，而減少Pro－MMP－2向MMP－2的轉(zhuǎn)變，從而減少M(fèi)MP－2的生成，擬制基質(zhì)重建。在另一相似研究中，郭航遠(yuǎn)等［20］觀察不同濃度的黃酒對血漿同型半胱氨酸 (homocysteic acid，HCY)誘導(dǎo)的小鼠動脈平滑肌細(xì)胞MMP－2表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低濃度黃酒組 (12%)明顯降低HCY誘導(dǎo)的MMP－2水平，并且呈時間依賴性，進(jìn)一步證實(shí)了一定量的酒精飲料可能通過減少M(fèi)MP－2生成，抑制基質(zhì)重建，預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生，抑制其進(jìn)展。

4.4 抑制平滑肌細(xì)胞的增殖 平滑肌細(xì)胞的增殖在動脈粥樣硬化的發(fā)生中起重要作用。Iijima等［21］在普通培養(yǎng)基中培養(yǎng)牛主動脈平滑肌細(xì)胞，經(jīng)不同濃度多酚類物質(zhì)處理72 h，觀察紅葡萄酒內(nèi)總的多酚類物質(zhì)對平滑肌細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果顯示1、3、10、30和100 mg/ml組分別可使平滑肌細(xì)胞數(shù)減少為未經(jīng)處理組的94%、93%、87%、77%和 61%。Poussier等［22］和Araim等［23］在相似的實(shí)驗(yàn)中亦證實(shí)紅葡萄酒、多酚和紅葡萄酒內(nèi)提取物可抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。

4.5 對血小板活性和纖溶活性的影響

4.5.1 適量飲酒和血小板活性 研究發(fā)現(xiàn)適量飲用酒精飲料可能具有抗血小板聚集作用。王志容等［24］將24只新西蘭兔隨機(jī)分成3組，分別予以正常飲食、高脂飲食及高脂+紅葡萄酒飲食 (4 mg·kg－1·d－1)，喂養(yǎng)4周后檢測各組血小板聚集情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常飲食和高脂+紅葡萄酒飲食組均較單純高脂飲食組降低 (P值分別是 0.003和 0.001)。Pace－Asciak等［25］進(jìn)行的相似實(shí)驗(yàn)亦顯示適量的酒精飲料可抑制血小板的聚集。

4.5.2 適量飲酒對纖溶活性影響 適量飲酒可增加飲酒者體內(nèi)纖溶活性。Mukamal等在Framingham Offspring Study研究中，對3 223名無CHD的不同飲酒量者血漿中的纖維蛋白原、血漿黏滯度、Von willebrand因子、VII因子、纖溶酶原激活物抑制劑抗原－1及組織型纖維蛋白溶酶原激活劑抗原進(jìn)行橫斷面的研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輕～中度適量飲酒者血漿中纖維蛋白原、血漿黏滯度、Von willebrand因子、VII因子水平均較低，且飲酒3～7次/周者黏滯度最低;而飲酒7～21次/周或者更多者，血纖溶電位受到損害，纖溶酶原激活物抑制劑抗原－1和組織型纖維蛋白溶酶原激活劑抗原水平較高。在細(xì)胞水平，Aikens等［27］對人隱靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，分別檢測普通培養(yǎng)基和加入低度酒精飲料培養(yǎng)基中組織型纖溶酶原激活物 (tissue－type plasminogen activators，t－PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物 (urokinase－type PA，u－PA)、纖溶酶原激活物mRNA(PA mRNA)和其抗原及單純由PA介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組t－PA和u－PA增加3倍，PA mRNA水平增加2倍，單純由PA介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解活性增加2倍，進(jìn)一步說明了低度適量的酒精飲料可能具有增加纖溶活性的作用。

4.6 抗氧化 血液內(nèi)氧化物質(zhì)的增多及氧化的低密度脂蛋白生成在動脈粥樣硬化形成的過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，適量飲用酒精飲料可能具有抗氧化作用，且此種作用主要來自于酒精飲料中的非乙醇成分。Fuhrman等［28］將17名健康研究對象，分成2組，分別飲用紅葡萄酒和白酒(11%酒精)2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與飲酒前相比，紅葡萄酒組血漿中脂質(zhì)過氧化傾向降低20%，血漿中LDL脂質(zhì)過氧化傾向降低46%，而飲用白酒者兩者分別升高34%和41%，說明適量飲用酒精飲料可能具有抗氧化作用。Vinson等［29］將高脂喂養(yǎng)10周的田鼠隨機(jī)分5組，分別予以水或單純酒精飲料 (6.75%)作對照，予以紅葡萄酒、脫醇紅葡萄酒和紅葡萄汁作為實(shí)驗(yàn)組，喂養(yǎng)10周后處死田鼠進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)酒精組和實(shí)驗(yàn)組動脈粥樣硬化明顯減輕，相應(yīng)血漿的氧化水平降低。同樣在相似的以兔子［8］、白鼠［9］作研究對象的實(shí)驗(yàn)中亦得到相似結(jié)論。因此，抗氧化作用可能是適量飲酒 (主要是紅葡萄酒等)減少CHD發(fā)生的一項(xiàng)重要機(jī)制。

CHD是目前導(dǎo)致人類死亡的主要疾病之一，給國家、家庭及個人帶來重大損失。因此有效預(yù)防動脈粥樣硬化發(fā)生、預(yù)防CHD將對人類產(chǎn)生積極影響。酒精飲料是人類飲食組成的一部分，是人類歷史中延續(xù)千年的飲食文化的重要部分。近年來臨床及基礎(chǔ)研究顯示適量飲酒可能對預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生起重要作用，尤其是適量飲用紅葡萄酒。這可能對指導(dǎo)人們形成良好的生活習(xí)慣、合理飲酒及降低CHD的發(fā)生有著重要意義。

1 Corrao G，Rubbiati L，Bagnardi V，et al.Alcohol and coronary heart disease:a metaanalysis［J］.Addiction，2000，95(10):1505－1523.

2 Jaulmes P.Composition and analytical inspection of wine［J］.Aliment Vie，1965，53(10):217－231.

3 Soleas GJ，Diamandis EP，Goldberg DM.Wine as a biological fluid:history，production，and role in disease prevention［J］.J Clin Lab Anal，1997，11(5):287－313.

4 Doll R，Peto R，Hall E，et al.Mortality in relation to consumption of alcohol:13 years'observations in male British doctors［J］.BMJ，1994，309(6959):911－918.

5 Albert CM，Manson JE，Cook NR，et al.Moderate alcohol consumption and the risk of sudden cardiac death among US male physicians［J］.Circulation，1999，100(9):944－950.

6 Stampfer MJ，Colditz GA，Willet WC，et al.A prospective study of moderate alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women［J］.N Engl J Med，1988，319(5):267－273.

7 Muntwyler J，Hennekens CH，Buring JE，et al.Mortality and light to moderate alcohol consumption after myocardial infarction［J］.Lancet，1998，352(9144):1882－1885.

8 Da Luz PL，Serrano Jr CV，Chacra AP，et al.The effect of red wine on experimental atherosclerosis:lipid－independent protection［J］.Exp Mol Pathol，1999，65(3):150－159.

9 Hayek T，F(xiàn)uhrman B，Vaya J，et al.Reduced progression of atherosclerosis in apolipoprotein E－deficient mice following consumption of red wine，or its polyphenols quercetin or catechin，is associated with reduced susceptibility of LDL to oxidation andaggregation［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17(11):2744－2752.

10 Chen M，Li L，Li H，et al.Effect of"National Pits 1573"on atherosis of rabbit［J］.Li Quor Making，2007，34(1):31－32.

11 Hashimoto M，Kim S，Eto M，et al.Effect of acute intake of red wine on flow－mediated vasodilatation of the brachial artery［J］.Am J Cardiol，2001，88(12):1457－1460.

12 Luz P，Coimbra S.Wine，alcohol and atherosclerosis:clinical evidences and mechanisms［J］.Braz J Med Biol Res，2004，37(9):1275－1295.

13 Nishiwaki M，Ishikawa T，Ito T，et al.Effects of alcohol on lipoprotein lipase，hepatic lipase，cholesteryl ester transfer protein，and lecithin: cholesterolacyltransferase in high－density lipoprotein cholesterol elevation［J］.Atherosclerosis，1994，111(1):99－109.

14 Rimm EB，Williams P，F(xiàn)osher K，et al.Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease:meta－analysis of effects on lipids and haemostatic factors［J］.BMJ，1999，319(7224):1523－1528.

15 Dashti N，F(xiàn)ranklin FA，Abrahamson DR，et al.Effect of ethanol on the synthesis and secretion of apoA－I－and apoB－containing lipoproteins in HepG2 cells［J］.J Lipid Res，1996，37(4):810－824.

16 De Oliveira E，Silva ER，F(xiàn)oster D，et al.Alcohol consumption raises HDL cholesterol levels by increasing the transportrate of apolipoproteins A－I and A－II［J］.Circulation，2000，102(19):2347－2352.

17 Galis Z，Johnson C，Godin D，et al.Targeted disruption of the matrix metalloproteinase－9 gene impairs smooth muscle cell migration and geometrical arterial remodeling［J］.Circ Res，2002，91(9):852－859.

18 Shi Y，Patel S，Niculescu R，et al.Role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in the regulation of coronary cell migration［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，1999，19(5):1150－1155.

19 Oak M，Bedoui J，Anglard P，et al.Red wine polyphenolic compounds strongly inhibit pro－matrix metalloproteinase－2expression and its activation in response to thrombin via direct inhibition of membrane type 1－matrix metalloproteinase in vascular smooth muscle cells［J］.Circulation，2004，110(13):1861－1867.

20 Guo H，Wang P，You B，et al.Chinese yellow wine inhibits production of homocysteine－induced extracellular matrix metalloproteinase－2 in cultured rat vascular smooth muscle cells［J］.Clin Nutr，2007，26(3):348－354.

21 Iijima K，Yoshizumi M，Hashimoto M，et al.Red wine polyphenols inhibit proliferation of vascular smooth muscle cells and downregulate expression of cyclin a gene［J］.Circulation，2000，101(7):805－811.

22 Poussier B，Cordova AC，Becquemin JP，et al.Resveratrol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and induces apoptosis［J］.J Vasc Surg，2005，42(6):1190－1197.

23 Araim O，Ballantyne J，Waterhouse AL，et al.Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation with red wine and red wine polyphenols［J］.J Vasc Surg，2002，35(6):1226－1232.

24 Wang Z，Zou J，Huang Y，et al.Effect of resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro［J］.Chin Med J，2002，115(3):378－380.

25 Pace－Asciak CR，Rounova O，Hahn SE，et al.Wines and grape juices as modulators of platelet aggregation in healthy human subjects［J］.Clin Chim Acta，1996，246(1－2):163－182.

26 Mukamal KJ，Jadhav PP，Agostiono RB，et al.Alcohol consumption and hemostatic factors:analysis of the Framingham Offspring cohort［ J］.Circulation， 2001， 104(12):1367－1373.

27 Aikens ML，Grenett HE，Benza RL，et al.Alcohol－induced upregulation of plasminogen activators and fibrinolytic activity in cultured human endothelial cells［J］.Alcohol Clin Exp Res，1998，22(2):375－381.

28 Fuhrman B，Lavy A，Aviram M.Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low－density lipoprotein to lipid peroxidation［J］.Am J Clin Nutr，1995，61(3):549－554.

29 Vinson JA，Teufel K，Wu N，et al.Red wine，dealcoholized red wine，and especially grape juice，inhibit atherosclerosis in a hamster model［J］.Atherosclerosis，2001，156(1):67－72.