Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞與急性肺損傷的研究進展﹡

李超然 王智剛 朱運奎（審校）

（1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院，甘肅蘭州 730050）

在急性肺損傷（acute lung injury，ALI）與更嚴(yán)重階段的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）時，肺泡上皮細(xì)胞受損是影響氣體交換，引起頑固性低氧血癥的重要原因；促進肺泡上皮的修復(fù)是治療ALI/ARDS，改善呼吸功能的重要方面。在ALI/ARDS三期病理變化：滲出期、增殖期和纖維化期都有Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cells type Ⅱ，AECⅡ）的參與。除了可以分泌表面活性物質(zhì)，AECⅡ還具有諸多功能參與了ALI的發(fā)生和發(fā)展過程。因此，本研究就近年來對AECⅡ的功能以及聯(lián)系A(chǔ)LI/ARDS與AECⅡ的生物標(biāo)志物的研究進行概述，期望通過對AECⅡ的深入了解對ALI有更深入的認(rèn)識。

1 與ALI相關(guān)的AECⅡ的功能

1.1 炎癥反應(yīng)

促炎/抗炎的失衡導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）是引起ALI的重要原因。多種炎癥介質(zhì)，包括：促炎因子、趨化因子和粘附分子等都參與了這個過程。研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)時AECⅡ內(nèi)NF-κB上調(diào)[1]，并且可以產(chǎn)生MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）、CXCR3競爭性趨化因子[2]、MIP-2（巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2）、GRO[3]、IL-8[4]等促炎趨化因子。Sato等發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌感染后，AECⅡ還可分泌TNF-α、GM-CSF等促炎因子[4]。說明AECⅡ在ALI的一期病理變化中參與了SIRS的形成。

1.2 凝血與纖溶

ALI時，凝血反應(yīng)的失衡導(dǎo)致沉積在肺泡腔和肺泡間隙的纖維蛋白繼續(xù)發(fā)展成纖維化，嚴(yán)重影響氣體交換。依賴TF（組織因子）的外源性凝血途徑在局部凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Bastarache等發(fā)現(xiàn)AECⅡ可以分泌TF[5]。炎癥刺激能使AECⅡ釋放一種微粒，上調(diào)TF的促凝血活性[6]。在炎癥刺激下，AECⅡ還可以產(chǎn)生TFPI（組織因子途徑抑制劑）[7]，凝血酶調(diào)節(jié)素等抗凝物質(zhì)。說明AECⅡ也參與了肺泡內(nèi)凝血反應(yīng)的失衡過程。

1.3 肺泡內(nèi)液體的清除

Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞（AECⅠ）覆蓋肺泡約95%的表面積，主要功能是進行氣體交換。而AECⅡ所占面積少，數(shù)量較多，含有高活性的Na+-K+-ATP酶，在調(diào)節(jié)肺泡內(nèi)液體的跨上皮轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用[8-9]。ALI時，由于肺泡上皮的受損，大量液體積聚在肺泡內(nèi)影響氣體交換。低氧又導(dǎo)致了Na+-K+-ATP酶活性降低及在AECⅡ上表達(dá)數(shù)量的減少[10]。而KGF、β2受體激動劑[11]等通過上調(diào)Na通道基因表達(dá)及Na+-K+-ATP酶的活性，促進了肺泡液體的清除，改善了氧合，有治療作用。說明Ⅱ型上皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)肺泡液體的清除中可能發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

1.4 免疫調(diào)節(jié)

肺組織內(nèi)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞（PMN）及淋巴細(xì)胞等構(gòu)成肺內(nèi)的防御系統(tǒng)。而AECⅡ除參與構(gòu)成肺泡壁，分泌表面活性物質(zhì)之外，也是肺內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞。目前其在免疫系統(tǒng)中的作用尚不十分清楚。AECⅡ可持續(xù)表達(dá)MHCⅡ，但不表達(dá)協(xié)同刺激分子CD80、CD86，可表達(dá)協(xié)同刺激分子ICOSL[12]，但初始T細(xì)胞缺乏其相應(yīng)配體ICOS，無法激活T細(xì)胞，而且移除AECⅡ后，初始T細(xì)胞仍處無能狀態(tài)，導(dǎo)致T細(xì)胞形成對不致病抗原的持久耐受[13]。但Debbabi等[14]發(fā)現(xiàn)AECⅡ可作為抗原提呈細(xì)胞刺激一些效應(yīng)期或記憶性T細(xì)胞，提呈抗原給其特異性的CD4+T細(xì)胞。而且TNF-α、LPS（脂多糖，引起ALI的常見致病因素）等可刺激AECⅡ表達(dá)B7-H2，與活化的T細(xì)胞上表達(dá)的ICOS（B7-H2配體）形成共刺激通路，促進活化的T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[12]。據(jù)此推測AECⅡ在免疫系統(tǒng)中可能扮演雙重角色。

2 增殖和修復(fù)

AECⅡ又稱為AECⅠ的祖細(xì)胞，ALI后可以增殖并轉(zhuǎn)化為AECⅠ。Marsh等[15]發(fā)現(xiàn)MIF（巨噬細(xì)胞遷移抑制因子）可以通過與AECⅡ上CD74的相互作用誘導(dǎo)其增殖，表達(dá)CD74的MLE-12細(xì)胞也增殖，而不表達(dá)CD74的AECⅠ不增殖。說明MIF與CD74的相互作用可能是誘導(dǎo)AECⅡ增殖的重要機制。AECⅡ還可以表達(dá)MMP2和MT1-MMP（膜型機制金屬蛋白酶），可能在修復(fù)時上皮細(xì)胞的延伸和遷移中發(fā)揮作用[16]。而AECⅡ上表達(dá)的CXCR3A亞型和CXCR3B亞型（CXC3趨化因子受體）可誘導(dǎo)細(xì)胞的趨藥性反應(yīng)和增殖[17]。TGF-β1通過上調(diào)PDE4（磷酸二酯酶4）誘導(dǎo)AECⅡ轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞[18]。說明AECⅡ在ALI的二期、三期病理變化中都發(fā)揮作用。

3 生物標(biāo)志物

由以上可知具有多種功能的AECⅡ參與了ALI的三期病理變化，在ALI的發(fā)生、發(fā)展和修復(fù)過程中都有形態(tài)和表型的變化。因此推測與AECⅡ相關(guān)的生物標(biāo)志物最能夠代表肺泡上皮細(xì)胞的損傷和修復(fù)狀態(tài)。研究這些生物標(biāo)志物隨時間的變化情況以及與炎癥反應(yīng)的關(guān)系將有利于ALI的診斷、預(yù)測進展、判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療。近年來研究較多的主要是表面活性物質(zhì)蛋白A和D（SP-A、SP-D）以及KL-6。

SP-A和SP-D是由AECⅡ分泌的表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白。通過檢測ALI/ARDS患者血漿中SP-A、SP-D的水平，顯示血漿中SP-A的水平高于SP-D，但SP-A與臨床結(jié)局無關(guān)，SP-D的高水平與更高的器官衰竭概率，更高的死亡風(fēng)險和更低的脫機時間相關(guān)[19]。而且，AECⅡ分泌的SP-D與肺損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。表明血漿中的SP-D可以作為ALI/ARDS的生物標(biāo)志物，但尚無SP-D與炎癥反應(yīng)關(guān)系的研究。

KL-6是表達(dá)在AECⅡ及呼吸性細(xì)支氣管上皮細(xì)胞上的糖蛋白，ALI/ARDS時，血漿中KL-6的水平與肺損傷的嚴(yán)重程度和疾病的預(yù)后相關(guān)[21-22]。而且，ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中KL-6的水平與髓過氧化物酶的活性以及細(xì)胞的計數(shù)相關(guān)，與感染的嚴(yán)重性無關(guān)[21]。因此，KL-6能否作為ALI/ARDS理想的標(biāo)志物還需深入研究。

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