腹腔內(nèi)化療在進(jìn)展期胃癌治療中的現(xiàn)狀

劉貴峰 綜述;邵國(guó)安，王尚前 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤診療中心，新疆烏魯木齊 830011）

腹腔內(nèi)化療在進(jìn)展期胃癌治療中的現(xiàn)狀

劉貴峰 綜述;邵國(guó)安，王尚前 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤診療中心，新疆烏魯木齊 830011）

胃腫瘤;腹腔內(nèi)化療;溫?zé)峁嘧?/p>

近年來(lái)我國(guó)胃癌的發(fā)病率較高，男性發(fā)病率為42.4%，女性發(fā)病率為 18.3%［1］。術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)80%［2］，5 年生存率低于 20%［3］。手術(shù)是胃癌早期有效的治療措施，但是術(shù)后5年生存率不是很樂(lè)觀［4］。進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC）患者生存率較低，其主要原因是腫瘤的腹膜擴(kuò)散［5］。研究表明，胃癌患者轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)切除后，40% ～50%的腫瘤在局部或腹膜上復(fù)發(fā)，而且易累及大網(wǎng)膜，直接侵犯或通過(guò)脫落的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散［6－7］。腹腔內(nèi)化療作為AGC的輔助治療手段之一已逐漸應(yīng)用于臨床，腹腔內(nèi)化療不但能有效的殺滅散落在腹腔中的腫瘤細(xì)胞，還能起到縮小腫塊、緩解疼痛、消除腹水的良好效果［8］。腹腔溫?zé)峁嘧⒒熆杉由罨熕幬锏哪[瘤組織浸潤(rùn)深度，提高局部藥物濃度，降低腫瘤組織的局部復(fù)發(fā)和腹膜轉(zhuǎn)移，提高患者的生存率［9－11］。

1 腹腔內(nèi)化療的作用機(jī)制

腹腔內(nèi)化療是一種高選擇性局部化療措施，與靜脈化療法相比有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，其主要優(yōu)勢(shì)是提高腫瘤部位的藥物濃度，減輕化療藥物對(duì)機(jī)體的毒副反應(yīng)［12］。腹腔給藥效果相當(dāng)于靜脈給藥1 000次才可能達(dá)到的效果［13］。腹腔給藥的優(yōu)勢(shì):1）因?yàn)檠獫{－腹膜屏障的存在，大分子化療藥物通過(guò)血漿－腹膜屏障的擴(kuò)散率明顯減緩，導(dǎo)致藥物的清除率降低，從而使化療藥物在腹腔內(nèi)保持較長(zhǎng)時(shí)間的高藥物濃度，腹腔內(nèi)局部高濃度藥物可抑制腹腔內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng);2）化療藥物經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴管吸收后，通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，增加門(mén)靜脈內(nèi)藥物濃度，從而能夠作用于門(mén)脈系統(tǒng)中腫瘤細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶［14－19］;3）化療藥物通過(guò)肝臟的首過(guò)消除效應(yīng)后，代謝成為無(wú)毒或低毒物再進(jìn)人體循環(huán)，能減輕全身毒副反應(yīng)，提高機(jī)體耐受能力。Marchettini等［20］發(fā)現(xiàn)腹腔給予多烯紫杉醇90 min后，腹水中藥物濃度是靜脈給藥時(shí)的2 500倍，腹水中藥物濃度－時(shí)間曲線下面積是血漿的976倍，腹腔給藥后腹壁、胃、結(jié)腸組織中的藥物濃度也明顯高于靜脈給藥時(shí)的濃度。鄒多武等［21］發(fā)現(xiàn)用腹腔注射和靜脈注射兩種不同的方式給予卡鉑后，24 h腹腔給藥的藥物濃度－時(shí)間曲線下面積值比靜脈給藥高17倍。

2 腹腔內(nèi)化療的研究進(jìn)展

2.1 腹腔溫?zé)峁嘧⒒?腫瘤細(xì)胞在39～42℃能引發(fā)細(xì)胞凋亡，在43～44℃能引發(fā)細(xì)胞壞死效應(yīng)，而40℃的熱作用能抑制腫瘤細(xì)胞P－糖蛋白(permeability-glycoprotein，P-gp）的表達(dá)及合成，逆轉(zhuǎn)或減少腫瘤細(xì)胞的耐藥。臨床研究表明，腹腔內(nèi)溫?zé)峄熡休^好的抗腫瘤作用。腹腔溫?zé)峁嘧⒒熥饔脵C(jī)制:1）在加熱條件下，細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積、pH值降低、腫瘤細(xì)胞對(duì)熱的敏感性增加［22－23］;2）溫度升高時(shí)，腫瘤細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)蛋白變性、細(xì)胞通透性增加，有利于化療藥物滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用［24］。腹腔溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)于降低胃癌腹膜轉(zhuǎn)移率、控制癌性腹水是相當(dāng)有效的。de Bree等［25］在腹腔溫?zé)峁嘧⒒熕幋鷦?dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)41～43℃腹腔化療時(shí)腹腔藥物濃度是靜脈化療藥物濃度的13～27倍;Koga等［26］研究報(bào)道，42～44℃左右的化療液進(jìn)入腹腔后能直接在腹腔、肝臟、門(mén)脈內(nèi)保持較高的藥物濃度，殺滅游離在腹腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞和亞臨床灶;Brigand等［27］認(rèn)為腹腔溫?zé)峁嘧⒒熍c手術(shù)結(jié)合能改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。諸多化療藥中以順式二氯二氨合鉑與高熱協(xié)同時(shí)增效作用最明顯［28］。Yonemura 等［29］在胃癌術(shù)后治療中，分為熱灌注化療、常溫灌注化療及單純手術(shù)，結(jié)果證實(shí)，熱灌注化療患者的生存期明顯延長(zhǎng)。術(shù)中腹腔溫?zé)峁嘧⒒熓菓?yīng)用腹腔灌洗、溫?zé)嵝?yīng)及化療藥物的一種綜合療法，其既可通過(guò)灌洗除去腹腔內(nèi)游離腫瘤細(xì)胞，又可通過(guò)溫?zé)岱椒ㄅc化療藥物相結(jié)合殺滅殘留腫瘤細(xì)胞［30］。Kim等［31］研究表明腹腔溫?zé)峁嘧⒒熌苡行Х乐购椭委熌[瘤細(xì)胞腹膜轉(zhuǎn)移，并延長(zhǎng)生存期。

2.2 活性碳吸附化療藥腹腔內(nèi)化療 活性碳吸附化療藥腹腔內(nèi)化療優(yōu)點(diǎn)在于:活性碳作為吸附劑可吸附大劑量化療藥，因此用藥量可成倍增加;經(jīng)活性碳吸附的化療藥物可被緩慢釋放，在腹腔內(nèi)維持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的高濃度水平(超過(guò)24 h），故可達(dá)到高選擇性、高濃度、強(qiáng)化療的效果;活性碳易被淋巴組織吸附匯聚，從而可提高腹腔淋巴組織中抗腫瘤藥物高濃度的持續(xù)時(shí)間［32－34］。梁寒等［35］研究報(bào)道，活性碳吸附絲裂霉素腹腔化療能提高AGC根治術(shù)后無(wú)瘤生存率?；钚蕴嘉浇z裂霉素腹腔化療不失為一種簡(jiǎn)單易行、療效顯著的腹腔內(nèi)化療加淋巴化療的雙重化療方法。但活性碳吸附絲裂霉素腹腔化療易引起感染和腹腔粘連［36］。納米炭作為一種新型淋巴化療載體，平均團(tuán)粒徑150 nm，比表面積達(dá)1 480 m2/g，具有很強(qiáng)的吸附能力和很大的吸附面積，臨床已用于淋巴結(jié)示蹤劑，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性［37－38］。

3 腹腔熱灌注化療在胃癌中的應(yīng)用

3.1 術(shù)前應(yīng)用 術(shù)前腹腔化療是近幾年提出的一種更為積極的治療方法，一般在術(shù)前1周左右進(jìn)行，采用一次性穿刺給藥，不會(huì)耽誤患者手術(shù)時(shí)間。術(shù)前腹腔化療的主要機(jī)制:1）術(shù)前腹腔已存在微小癌及脫落腫瘤細(xì)胞，腹腔化療可以起到控制原發(fā)灶、改善組織學(xué)分期、提高手術(shù)切除率的作用;2）能夠降低腫瘤的生物學(xué)活性;3）預(yù)防術(shù)中醫(yī)源性擴(kuò)散，達(dá)到無(wú)瘤手術(shù);4）殺滅經(jīng)門(mén)靜脈入肝的腫瘤細(xì)胞或瘤栓。蔣文新等［39］報(bào)道術(shù)前行腹腔化療組術(shù)后3、5年生存率(79%、68%）高于單純手術(shù)組(66%、53%），可提高胃癌患者術(shù)后的生存率;邢濤等［40］報(bào)道術(shù)前化療對(duì)提高手術(shù)切除率、改善根治效果、減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散有重要意義。

3.2 術(shù)中應(yīng)用 針對(duì)腹部惡性腫瘤的腹膜擴(kuò)散疾病，采用局部處理去預(yù)防或治療已達(dá)共識(shí)［41］。術(shù)中溫?zé)嵝?yīng)與化療藥物又具有協(xié)同作用，大大提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)某些化療藥物的敏感性。另外，術(shù)中反復(fù)多次腹腔灌洗，可使脫落腫瘤細(xì)胞基本消失，更有利于降低局部復(fù)發(fā)和種植轉(zhuǎn)移［42］。大量研究表明術(shù)中應(yīng)用腹腔溫?zé)峁嘧⒒熆梢悦黠@的提高患者術(shù)后生存率［43－45］。朱正綱等［46］認(rèn)為腹腔溫?zé)峁嘧⒒熆商岣逿3、T4胃癌患者的生存率，延長(zhǎng)生存期。Tarasov等［47］報(bào)道腹膜切除后立即行手術(shù)中腹腔灌注熱化療，可使腹膜腫瘤擴(kuò)散的患者增加3倍的生存時(shí)間，并提高生活質(zhì)量。Yonemura等［29］的研究顯示，術(shù)中腹腔熱化療對(duì)漿膜面有侵犯或區(qū)域淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的胃癌，有預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的作用，使AGC根治術(shù)后的5年生存率提高到61%。De Roover等［6］對(duì)16例 AGC達(dá)到轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)切除的患者研究顯示，積極的外科手術(shù)和腹腔溫?zé)峁嘧⒒熆墒够颊?年生存率達(dá)75%，降低了腹腔種植轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率和死亡率。

3.3 術(shù)后應(yīng)用 術(shù)后早期機(jī)體免疫力低下，而且術(shù)后早期腫瘤負(fù)荷最小，對(duì)化療最敏感，因此術(shù)后早期化療對(duì)控制轉(zhuǎn)移具有一定的作用［48］。Cheong等［5］報(bào)道殘留狀況和術(shù)后早期腹腔化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）的次數(shù)是獨(dú)立的預(yù)后因素。張秀良等［49］將65例晚期胃癌姑息性切除術(shù)后隨機(jī)分組，治療組34例采用EPIC聯(lián)合靜脈化療，對(duì)照組31例術(shù)后靜脈化療。治療組1、2、3年生存率分別為83.4%、61.8% 和 38.2%;對(duì)照組分別為 90.3%、32.3%和16.1%，其中2、3年生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Brenner等［50］研究認(rèn)為局限AGC新輔助化療聯(lián)合EPIC是安全的、可耐受的，沒(méi)有增加術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率和死亡率，減少了腹膜轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。Newman等［51］的研究結(jié)果顯示全身誘導(dǎo)化療、轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)切除率高的手術(shù)治療結(jié)合EPIC的毒副反應(yīng)低，并且可提高患者的生存率。Jeung等［52］報(bào)道49例腹膜轉(zhuǎn)移患者，立即行EPIC，研究證明AGC中最大限度的外科減瘤和姑息性胃切除術(shù)后，選擇EPIC是影響預(yù)后的主要決定因素。

4 結(jié)語(yǔ)

腹腔內(nèi)化療作為治療胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)治療手段，不論術(shù)前、術(shù)中還是術(shù)后，均強(qiáng)調(diào)了灌注時(shí)間的選擇、溫度的控制。其藥代動(dòng)力學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)及全身毒副反應(yīng)小等特點(diǎn)，顯示了此治療手段的可行性及潛在優(yōu)勢(shì)。其對(duì)預(yù)防和減少腹腔腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)、改善胃腸道腫瘤化療療效、提高患者生存率及控制腹水有確切價(jià)值。藥物穿透腫瘤球形體的深度是有限的，因此如何提高藥物的穿透力并避免由于穿透力的提高而對(duì)吻合口愈合的影響，今后有待深入研究。

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R730.53;R735.2

A

1673－5412(2011）06－0544－04

劉貴峰(1984－），男，在讀碩士研究生，主要從事腫瘤外科的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:liuguifeng0420@126.com

邵國(guó)安(1968－），男，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤外科的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:gzbdz@tom.com

2011－09－29）