三陰性乳腺癌的研究進展

李 慧 綜述，姜 達 審校

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院東院區(qū)腫瘤內科，河北石家莊050011)

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，在我國乳腺癌發(fā)病率逐年上升，已經成為婦女健康的最大威脅。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指在臨床上雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)與人類表皮生長因子受 體 2(human epidermal growth factor receptor－2，Her－2)均為陰性的一類乳腺癌。這類乳腺癌有著高侵襲性，組織學分級較高，多屬于基底樣乳腺癌，另外，其與BRCA1相關性乳腺癌具有許多相似性。這部分患者的預后較其他類型乳腺癌差，且目前尚無標準治療方案，因此基于循證醫(yī)學證據(jù)的方案選擇，合理規(guī)范的治療乳腺癌顯得越來越重要。本文就關于TNBC的研究進展進行綜述。

1 TNBC的臨床特點

TNBC患者約占所有乳腺癌類型的10% ～17%，袁中玉等［1］報道的較高，達到了23.8%。TNBC常見于較為年輕的(＜50歲)，絕經前，非洲、非洲裔美國、西班牙以及BRCA1基因突變攜帶婦女［2－3］。其發(fā)病年齡常早于非TNBC患者;TNBC患者臨床分期以Ⅱ期多見(48.6%)，而非 TNBC以Ⅰ期多見(45.7%)，差異有統(tǒng)計學意義［3－4］。由于其本身的生物學特性，易在短期內發(fā)生復發(fā)轉移，內臟轉移率高于骨轉移，腦轉移發(fā)生率也較高，死亡風險較高，無遠處轉移生存率、無病生存率和總生存率均較低［4－5］。

2 TNBC的分子生物學特征

根據(jù)乳腺癌基因表達的不同將乳腺癌分成導管A型、導管B型、Her－2過表達型、基底細胞樣型和正常乳腺樣型5個亞型，各亞型的生物學特征和預后明顯不同?；讟尤橄侔┏薊R、PR和Her－2均為陰性外，通常還表達 CK5、CK6、CK17、Vimentin、EGFR、Nestin等基因，這類乳腺癌多見于青年女性及BRCA攜帶者，大部分(75%)有 P53 及 BRCA 突變［6－8］。TNBC與基底樣乳腺癌有許多相似的特征，兩者存在著交錯重疊［9－10］。

3 TNBC病理組織學特征

TNBC的組織學類型大部分表現(xiàn)為導管癌(約70%)，還有混合癌、純小葉癌及髓樣癌，其中髓樣癌預后較好［11］。TNBC相對于非 TNBC，腫瘤的組織學分級高，侵襲能力強，切緣容易受侵。Tan等［12］研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)TNBC組織學分為3級，并推斷TNBC與非TNBC的組織病理學特征等的差異主要源于組織學分級上的差別。

4 TNBC分子標志及基因的表達

4.1 Ki－67的表達 Ki－67是在增殖細胞中表達的一種核抗原，與細胞有絲分裂有密切關系，在多種腫瘤細胞中高表達，與多種腫瘤的發(fā)展、轉移、預后有關。有關研究發(fā)現(xiàn)，Ki－67在TNBC組織中的陽性表達率明顯高于非TNBC組織;Ki－67陽性表達率與TNBC腫瘤大小、臨床分期和患者年齡無關，而與淋巴結轉移有關，提示Ki－67的表達與乳腺癌，特別是TNBC的生長和浸潤以及淋巴結轉移之間存在著密切相關性［13］。

4.2 P53的表達 P53基因與人類腫瘤相關性最為密切，P53基因發(fā)生突變后，失去了對細胞生長、凋亡、DNA修復等的調控作用，由抑癌基因轉變?yōu)榘┗?。多種腫瘤和癌前病變中存在P53基因突變和蛋白表達。有家族史的乳腺癌的P53基因突變率高于散發(fā)性乳腺癌。國外有文獻報道TNBC中P53蛋白的陽性表達率較高［14］。國內報道的 P53蛋白陽性表達率約52.38%，且與患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移、月經狀態(tài)等無明顯相關性［15］。P53陽性表達與乳腺癌的復發(fā)和預后有關，P53陽性表達提示患者有復發(fā)和預后不良的潛能。P53蛋白的表達與病理組織學分級高度相關。

4.3 PTPN12的表達 PTPN12是一種新型抑癌基因，其表達的蛋白為酪氨酸去磷酸化酶，PTPN12在多種TNBC細胞系中存在功能缺失性基因突變，在60%的臨床TNBC病理切片中，PTPN12蛋白表達非常低。

4.4 ERCC1的表達 核苷酸切除修復(nucleotide excision repair，NER)是DNA損傷修復中的一條重要途徑，主要修復輻射、化學藥物或蛋白質－DNA交聯(lián)引起的核苷酸水平的損傷，也是惟一消除因大規(guī)模鉑類化合物所致DNA螺旋扭曲的途徑。切除修復交叉互補基因1(excision repair cross complementation group，ERCC1)作為DNA損傷修復系統(tǒng)中的一個關鍵基因，在NER途徑中起著重要作用。所有腫瘤細胞中都有ERCC1表達，但表達水平差異較大。1/4～1/3的TNBC有一定程度的ERCC1表達。乳腺癌中ERCC1的表達與順鉑耐藥有關，ERCC1表達水平低的患者對鉑類藥物敏感，以鉑類藥物為基礎的化療方案可能對這部分患者有較好的治療效果。

5 化療

5.1 新輔助化療 新輔助化療又稱術前化療或誘導化療。其目的在于縮小腫瘤，增加保乳率;消滅微小轉移灶，減少遠處播散;獲得腫瘤對化療敏感性的信息。TNBC患者新輔助化療方案常用藥物包括蒽環(huán)類、紫杉醇類、鉑類藥物及依沙匹隆、BSI－201、白蛋白結合型紫杉醇等新藥。紫杉醇類藥物能明顯提高乳腺癌新輔助化療的有效率，進而改善患者的生存率。目前認為蒽環(huán)類方案基礎上加紫杉醇類藥物無交叉耐藥的方案可提高病理完全緩解率［16－18］。孫正魁等［19］在對 326例用含蒽環(huán)類方案新輔助化療的乳腺癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，三陰表型、腫瘤分期、組織學分級、對新輔助化療的臨床反應是影響乳腺癌預后的獨立因素;TNBC占全組病例的21.5%，與非TNBC相比，TNBC有較高的病理完全緩解率和臨床反應率，但其無復發(fā)生存率及總體生存率低于非TNBC;新輔助化療后達到臨床緩解的TNBC無復發(fā)生存率和總體生存率并未得到改善。Liedtke等［20］分析了1 118例接受新輔助化療的乳腺癌患者的臨床資料，其中TNBC占23%，結果顯示TNBC比非TNBC有較高的病理完全緩解率，但3年無病生存率及總體生存率較非TNBC低。經過新輔助化療達到病理完全緩解的TNBC患者與非TNBC患者有相似的生存率。而有殘留病灶的TNBC患者比非TNBC患者總體生存率要低。

5.2 輔助化療 TNBC的化療方案有:含鉑類方案，如TC方案;非鉑類方案，如單藥紫杉醇或聯(lián)合卡培他濱。TNBC中的DNA損傷修復陰型患者中，4個療程的單藥順鉑方案的病理完全緩解率達到了22%［21］;同時基于此研究，目前正在進行的有關TNBC臨床研究，將鉑類藥物作為研究重點。

5.3 新型化療藥物 納米粒蛋白結合型紫杉醇是通過納米技術把紫杉醇和只有紅細胞1%大小的納米白蛋白顆粒結合在一起的新一代紫杉醇納米制劑，其在未經化療的轉移性乳腺癌患者中，3個劑量的納米粒蛋白結合型紫杉醇組均較多西他賽組延長了無疾病進展生存期，其外周神經毒性發(fā)生率則與多西他賽組相似。Ⅲ期臨床研究結果顯示，這種藥物較普通紫杉醇療效高，毒副反應輕，可能對這一亞群更為有效。

5.4 高劑量化療 高劑量化療(high－dose chemotherapy，HDC)及劑量密集型化療給TNBC的治療帶來了希望，但需前瞻性臨床研究進一步證實。有回顧性分析比較了5個周期FEC方案與4個周期FEC方案序貫1個周期的 HDC方案(環(huán)磷酰胺6 g/m2，塞替派480 mg/m2，卡鉑1 600 mg/m2)治療 Her－2 陰性乳腺癌療效的研究，發(fā)現(xiàn)Her－2陰性患者可從HDC獲益而陽性者則未獲益。WSG AM 01試驗是為了觀察HDC對9個以上淋巴結乳腺癌患者治療的療效，試驗分兩組，一組接受2個周期密集EC方案后續(xù)2個周期HDC方案治療，另一組接受4個周期相同EC方案后續(xù)3個周期密集CMF方案治療。對上述試驗的回顧性分析顯示，從HDC中獲益最多的是年輕TNBC患者［22］。

5.5 序貫化療 PACS 01試驗比較了6個周期FEC方案與3個周期FEC方案序貫3個周期多西他賽，對淋巴結陽性乳腺癌患者療效的Ⅲ期隨機臨床試驗，多西他賽序貫治療組的TNBC患者的無遠處轉移生存率為78.4%，總生存率為90.7%，較對照組明顯提高(73.2% 和 86.7%)［23］。因此，雖然基底樣乳腺癌預后較差，但對FEC序貫多西他賽有較好的反應。

6 TNBC分子靶向治療

6.1 EGFR抑制劑 有研究證實，EGFR單克隆抗體西妥昔單抗能有效治療TNBC［24］。TNBC及BLBC常表達EGFR，因此EGFR抑制劑聯(lián)合化療治療TNBC可能取得較好療效。Ⅱ期臨床研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療TNBC患者，可獲得18%的有效率和31%的臨床獲益率，而西妥昔單抗單藥有效率僅6%，但尚待Ⅲ期臨床研究的驗證［25］。

6.2 PARP抑制劑 PARP抑制劑即聚ADP核糖聚合酶抑制劑。PARP是單鏈DNA斷裂修復過程的關鍵酶。BRCA－1基因缺陷的TNBC細胞對 PARP－1抑制劑敏感。

6.3 Src抑制劑 乳腺癌也常伴有與腫瘤侵襲相關的酪氨酸激酶C－src的激活和表達。達沙替尼是一種口服多激酶抑制劑，主要抑制Abl/Src激酶。Ⅱ期臨床試驗顯示，該藥對TNBC具有單藥治療活性，臨床有效率為 9.3%［26］。

6.4 血管生成抑制劑 貝伐珠單抗是一種針對VEGF的人源化單克隆抗體，通過與VEGF競爭性結合受體，阻斷VEGF介導的生物活性，從而抑制血管內皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤組織內新生血管的形成，達到抑制腫瘤生長的作用。一項初步Ⅱ期臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑新輔助化療可取得63%的有效率，目前有臨床研究正在比較標準化療加或不加貝伐珠單抗作為早期TNBC輔助治療的療效［25］。

7 TNBC放療

BRCA1功能缺失可導致S期和G2/M期轉變異常，從而導致腫瘤細胞對放射線敏感。有研究者對442例乳腺癌中100例TNBC患者進行了分析，以觀察其局部復發(fā)和遠處轉移的差異，所有患者均接受了腫塊切除的保留乳房手術和治療，中位隨訪時間7年，442例患者中有50例乳腺復發(fā)，10例淋巴結復發(fā)，68例遠處轉移，62例死亡;與其他類型乳腺癌相比，TNBC患者總生存率及無遠處轉移生存率均較低，但局部控制率與其他類型無明顯差異［26］。這些提示，TNBC患者在腫塊切除的保留乳房手術和放療后其局部復發(fā)率并沒有特別升高，進一步表明放療對局部控制有一定的作用，應采取一些新的治療策略來降低遠處轉移率。

8 TNBC預后

多項臨床研究發(fā)現(xiàn)TNBC與遠處轉移有顯著相關性，是遠處轉移的獨立預測因素，TNBC較非TNBC更早的發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉移，內臟轉移率高于骨轉移率，易發(fā)生脊髓、腦膜、腦、肺和肝轉移［20］。與非TNBC比較，TNBC更易在5年內發(fā)生遠處轉移和死亡，遠處轉移率在3年左右達高峰，隨后顯著降低，而非TNBC遠處轉移率隨時間推移而越來越高。

9 結語

TNBC通常發(fā)生于年輕婦女，且伴隨著高風險的復發(fā)與死亡，由于其特殊的分子表型，TNBC無法從常規(guī)的內分泌和抗Her－2的治療中獲益，但正由于其分子生物學的特殊性，受損DNA修復機制、細胞的增生增殖等方面成為潛在的治療靶點。鉑類藥物、EGFR拮抗劑、RARP抑制劑對其治療有一定價值，但這些仍然滿足不了所有化療患者，因此，在臨床治療中，需要個體化選擇方案。

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