血管內(nèi)皮抑素在非小細胞肺癌中的應(yīng)用研究進展

冀保妍，李積德，2，趙君慧，2

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，青海西寧810000;2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海西寧810000)

肺癌是當前嚴重威脅人類健康的最常見的腫瘤之一［1］。晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的化療效果仍然不夠理想，盡管新藥(吉西他濱、紫杉類、長春瑞濱)和鉑類聯(lián)合組成的第3代化療方案療效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限［2－3］。近年來，抗血管生成治療已經(jīng)成為治療腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個重要研究領(lǐng)域［4－5］。越來越多的資料表明，抗血管生成藥物與化療藥聯(lián)合有可能提高療效，帶來生存受益。

1997年O’Reilly等［6］發(fā)現(xiàn)并鑒定了血管內(nèi)皮抑素，其為一種內(nèi)源性血管形成抑制因子，能有效地抑制機體內(nèi)病理性血管的形成。由我國自主研制的重組人血管內(nèi)皮抑素也于2005年9月上市，并聯(lián)合化療藥物用于治療晚期NSCCC，本文將其研究進展綜述如下。

1 血管內(nèi)皮抑素的生物學(xué)結(jié)構(gòu)

血管內(nèi)皮抑素是細胞外基質(zhì)膠原蛋白XⅧ羧基末端非膠原1區(qū)片段，一級結(jié)構(gòu)共有184個氨基酸，相對分子量為20 000，其中酸性氨基酸16個，堿性氨基酸29個，疏水氨基酸占42%，含4個半胱氨酸，其分子折疊成球形結(jié)構(gòu)。重組表達的人內(nèi)皮抑素相對分子量為18 000，與鼠內(nèi)皮抑素氨基酸序列有85%同源性［6］。其晶體結(jié)構(gòu)分析，內(nèi)皮抑素具有緊湊的折疊狀分子結(jié)構(gòu)，由含11個精氨酸殘基的堿性區(qū)構(gòu)成了肝素的結(jié)合位點，從而使兩者有著很高的親和性。通過粘合與生長因子信號傳輸有關(guān)的類肝素硫酸鹽蛋白聚糖，內(nèi)皮抑素可抑制血管發(fā)生［7］。原子吸收光譜顯示在溶液中鋅是血管內(nèi)皮抑素的組成部分。此位點位于膠原XⅧ裂解位點附近，提示鋅離子對保持血管內(nèi)皮抑素結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能是必不可缺少的。我國于2005年批準恩度應(yīng)用于臨床［8］。恩度是我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素，研發(fā)代號為 YH－16［9］，與天然的血管內(nèi)皮抑素相比，其在N端添加了9個氨基酸序列，提高了生物活性和穩(wěn)定性。

2 血管內(nèi)皮抑素的作用機制

大量研究表明，實體瘤的生長取決于腫瘤細胞和腫瘤血管內(nèi)皮細胞這兩大類細胞的數(shù)量及比例，腫瘤細胞的生長依賴于腫瘤血管內(nèi)皮細胞的生長，因此抑制腫瘤血管的發(fā)展，對抑制腫瘤的發(fā)展有積極的作用，以抑制腫瘤細胞毒藥物為主的就是腫瘤化學(xué)治療。而抑制腫瘤血管生成的就是目前備受關(guān)注的抗腫瘤血管生成療法。腫瘤的生長必須依賴于新生血管的生成。新生血管的生成又能促進腫瘤細胞進入血液循環(huán)，從而向其他組織器官或遠處轉(zhuǎn)移。如果能夠抑制新生血管的形成，腫瘤細胞將發(fā)生凋亡或壞死［10］。

目前最主要的抗血管生成藥物就是血管內(nèi)皮抑素，其作用機制與以下因素有關(guān):1)血管內(nèi)皮抑素可以抑制內(nèi)皮細胞增殖，內(nèi)皮抑素通過競爭性抑制成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)與硫酸樣肝素結(jié)合，抑制內(nèi)皮細胞的增殖［11］。血管內(nèi)皮抑素與細胞表面核仁素(nucleolin，NL)特異性結(jié)合，抑制NL的磷酸化抑制細胞增殖［12］;2)內(nèi)皮抑素通過上調(diào)caspase－3、Fas、c－jun 等細胞凋亡相關(guān)基因的表達，及下調(diào)Bcl－2和Bcl－xl等抗凋亡抑制基因的表達，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的凋亡［13］;3)內(nèi)皮抑素可以與增生的內(nèi)皮細胞表面的整合素 α5β1(integrinα5β1)結(jié)合，抑制內(nèi)皮細胞的遷移，同時可以影響細胞外基質(zhì)成分達到抑制細胞遷移的作用［14］;4)ES可與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和 FGF 競爭結(jié)合受體，阻斷血管生成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［11］;5)血管內(nèi)皮抑素還能與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)前體蛋白作用，阻斷MMP的激活和催化活性，而MMP參與細胞外基質(zhì)蛋白的降解，在細胞的遷移過程中起重要作用［15－16］。

3 血管內(nèi)皮抑素在肺癌治療中的應(yīng)用

3.1 血管內(nèi)皮抑素在肺癌治療中的基礎(chǔ)研究 O’Reilly等［6］在移植Lewis肺癌的實驗小鼠上用藥，15 d后與對照組相比，2.5 mg/kg用藥組對瘤體抑制率達50%，當劑量10 mg/kg和20 mg/kg時，用藥組瘤體完全被抑制。停止用藥，讓腫瘤重新生長至小鼠重量的3%時，再次治療。這樣分別經(jīng)過6、4、2個周期后，腫瘤長久處于休眠狀態(tài)，不再生長(140 d仍不復(fù)發(fā))。Lewis肺癌小鼠肺部非原發(fā)部位未見轉(zhuǎn)移灶［17－18］。柳德靈等［19］觀察重組人內(nèi)皮抑素對小鼠肺腺癌LA795生長和療效，發(fā)現(xiàn)皮下注射人內(nèi)皮抑素20 mg/kg后6 d，腫瘤即出現(xiàn)壞死，8 d后瘤體逐漸縮小，隨著治療時間的延長，瘤體繼續(xù)縮小，且肺臟轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少，轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)小，小鼠生存時間較對照組延長一倍，且毒副反應(yīng)少，結(jié)果顯示，內(nèi)皮抑素對LA795肺腺癌的生長和轉(zhuǎn)移具有良好的治療效果。

3.2 血管內(nèi)皮抑素在NSCLC治療中的臨床應(yīng)用 我國進行的重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床試驗，結(jié)果表明人體對恩度的耐受性良好［20］。開展了Ⅱ期多中心臨床試驗，觀察到重組人血管內(nèi)皮抑素單藥具有一定的抗腫瘤作用，而聯(lián)合長春瑞濱和順鉑即NP方案對于NSCLC具有較好的療效［21］。重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC能夠明顯地提高客觀有效率(RR)、中位疾病進展時間及總生存期，且安全性較好［22］。

除了重組人血管內(nèi)皮抑素與NP方案聯(lián)合外，還與吉西他濱+PDD、多西他賽+PDD、紫杉醇+PDD和NVB+表阿霉素方案以及單藥培美曲塞等聯(lián)合應(yīng)用，RR 為12.5% ～59.3%，DCR 為 63.3% ～95.0%，顯示重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合多種化療方案均獲得較好的療效，并可顯著改善患者的生活質(zhì)量［23－25］。

4 結(jié)語

血管內(nèi)皮抑素的發(fā)現(xiàn)為惡性腫瘤的治療提供了一個新方法。我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素，在聯(lián)合化療藥物治療NSCLC上療效確切。但也面臨許多需要高度關(guān)注的問題，比如血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療的最佳方案，血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合低劑量節(jié)拍性化療，化療用藥方法、時限和療程，給藥途徑、如何聯(lián)合放療、如何建立恰當?shù)寞熜гu價體系以及毒性防治等，均需深入的研究。

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