支氣管哮喘藥物治療的現(xiàn)狀

趙麗萍 馮喜英

支氣管哮喘是由包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如:嗜酸粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，氣道上皮細(xì)胞等)以及多種細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎性疾病，是一種常見的慢性呼吸道疾病。其誘發(fā)因素多種多樣，有些機(jī)制尚不清楚，目前我們還不能治愈哮喘，即使采用目前最有效的控制哮喘的療法，像吸入性激素(inhaled corticosteroids，ICS)聯(lián)合長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑(long-acting β2-adrenergic agonists，LABA)仍會(huì)有近1/3的中重度患者達(dá)不到哮喘的臨床控制。據(jù)世界醫(yī)學(xué)組織專業(yè)部門的統(tǒng)計(jì)，由于社會(huì)的進(jìn)步、物質(zhì)的豐富、飲食結(jié)構(gòu)的改變，農(nóng)業(yè)科技的進(jìn)步，各種殺蟲劑、保鮮劑等的應(yīng)用，全世界每年哮喘患者多達(dá)五億人，而每年有幾千萬人處于哮喘病的發(fā)作，且近年來仍呈上升趨勢(shì)，現(xiàn)就哮喘的藥物治療的現(xiàn)狀綜述如下。

一、臨床治療哮喘的常用藥物

1.布地奈德(ICS)及新型的ICS:由于哮喘的本質(zhì)是氣道的慢性炎癥，因此ICS是目前治療哮喘最有效的藥物，現(xiàn)已成為哮喘長(zhǎng)期治療的一線藥物。它主要作用于靶細(xì)胞，通過抑制氣道炎癥而有效地控制哮喘癥狀。許多研究表明，使用糖皮質(zhì)激素可明顯抑制IL-4和IL-5，而IL-4與呼吸道重構(gòu)有關(guān)。就慢性支氣管哮喘患者而言，即使長(zhǎng)期給予糖皮質(zhì)激素也難以降低其持續(xù)的呼吸道高反應(yīng)性，臨床上常用的激素有口服的潑尼松、靜脈用的甲潑尼松龍，目前最常用的是吸入用布地奈德氣霧劑(ICS)、吸入用布地奈德混懸液。ICS從藥效學(xué)及藥代學(xué)方面來說仍不理想，它僅在小劑量范圍內(nèi)有明顯的量效關(guān)系，在中等及大劑量范圍內(nèi)療效并不明顯，相反，全身副作用會(huì)明顯增加。所以探究抗炎活性更強(qiáng)、全身性副作用更少的新型ICS是今后的發(fā)展趨勢(shì)?，F(xiàn)階段研究最多的是新型ICS，如環(huán)索奈德(ciclesonide，CIC)、糠酸莫米松(mometasone furoate，MF)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate，F(xiàn)F)等［1］。

2.長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑(LABA):以單一ICS并不能有效地控制中重度哮喘。目前GINA推薦的治療中重度哮喘的首選方案，即ICS聯(lián)合LABA已取得了良好的療效。現(xiàn)臨床上使用最多的LABA有沙美特羅和福莫特羅，上述兩種LABA需12 h使用1次。目前正在研究作用時(shí)間更長(zhǎng)的所謂超長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑(Ultra LABA)正在開發(fā)之中，如茚達(dá)特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、阿福特羅(arformoterol)等［1］。

3.茶堿類:茶堿及其衍生物是常用的平喘藥物，應(yīng)用已經(jīng)有五十多年，屬于黃嘌呤類衍生物。近年來許多研究表明，該類藥物除具有直接舒張支氣管平滑肌的作用外，還具有興奮呼吸中樞，降低肺動(dòng)脈壓，減少滲出和抗炎作用。研究表明低濃度的茶堿具有抑制氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥作用，其抗炎作用具體表現(xiàn)為:①抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放組胺，通過提高人體內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的濃度而抑制其釋放;②通過降低支氣管哮喘患者呼吸道中IL-4和IL-5的含量來影響花生四烯酸的代謝，從而使嗜酸粒細(xì)胞釋放白三烯減少約61%;③茶堿可明顯抑制中性粒細(xì)胞黏附毛細(xì)血管壁，進(jìn)一步抑制其游出毛細(xì)血管而發(fā)揮吞噬作用，同時(shí)能增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞的趨化作用。由于平喘效果顯著，是臨床上首選藥之一。目前臨床使用的有氨茶堿、二羥丙茶堿及茶堿緩釋片、控釋片等。今后主要是以小劑量，長(zhǎng)效控釋制劑為其研發(fā)方向。

4.M膽堿能受體阻滯劑:M受體阻滯劑治療支氣管哮喘已有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史，其主要通過抑制支氣管平滑肌迷走神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿而起平喘作用，但該阻滯劑由于對(duì)M受體選擇性差，可引起口干、痰液粘稠、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮等全身副作用而使之在臨床上的使用受到限制。新近研發(fā)的M1、M3受體阻滯劑，如溴化阿托品克服了以上副作用，日益受到臨床哮喘治療的重視。此藥對(duì)支氣管哮喘伴有咳嗽癥狀的患者有較好的療效，而對(duì)急性支氣管哮喘患者無效。目前臨床使用的有溴化異丙托品氣霧劑、吸入用噻托溴銨粉劑。此外有研究報(bào)道，長(zhǎng)托寧與溴化異丙托品比較，長(zhǎng)托寧氣霧劑選擇性更高，其作用更強(qiáng)，副作用更小，在支氣管哮喘的治療方面有著廣闊的前景［2］。然而，作為一種新劑型，長(zhǎng)托寧氣霧劑的有效性及安全性尚需進(jìn)一步作臨床與實(shí)驗(yàn)研究。

5.過敏介質(zhì)阻釋劑:該類阻釋劑是以色苷酸鈉為代表的一類新型平喘藥。其主要機(jī)制是通過穩(wěn)定肺組織肥大細(xì)胞膜，抑制過敏介質(zhì)釋放，阻斷引起支氣管痙攣的神經(jīng)反射，降低哮喘患者氣道高反應(yīng)性。此外，它還抑制炎性介質(zhì)的釋放，具有一定的抗炎并起到防治哮喘發(fā)作的作用，同時(shí)還具有對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞及其炎性介質(zhì)的選擇性抑制的功效。色苷酸鈉適用于各類型哮喘發(fā)作，對(duì)外源性哮喘療效尤為顯著，特別是對(duì)已知抗原的年輕患者療效更佳。用藥后患者癥狀明顯減輕，肺功能改善、肺活量顯著增加、呼吸困難指數(shù)降低，對(duì)內(nèi)源性哮喘和慢性持續(xù)期哮喘亦有一定療效。

6.抗白三烯類藥物:此類藥物是近幾年來研究發(fā)現(xiàn)治療哮喘的一種新型約物，臨床上常用的扎魯斯特和孟魯司特就是白三烯受體拮抗藥，屬于此類的還有白三烯合成抑制劑—齊留通。臨床試驗(yàn)表明白三烯調(diào)節(jié)劑有輕度舒張支氣管、緩解癥狀、改善肺功能、減輕氣道炎癥和減少哮喘惡化的作用。作為哮喘控制藥物，其主要通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合半胱氨酸白三烯而抑制白三烯的活性，有效預(yù)防白三烯多肽所致的血管通透性增加，抑制組胺和過氧化物的產(chǎn)生，從而阻斷氣道炎癥的發(fā)生和發(fā)展。目前美國(guó)一專家小組已將抗白三烯類藥物作為輕度持續(xù)性哮喘患者吸入激素的替代藥物。但吸入激素仍是目前哮喘治療方案的首選抗炎藥物，抗白三烯類藥物尚不可能在所有患者中代替吸入激素療法。

7.酮替芬:酮替芬具有很強(qiáng)的H1受體拮抗作用，能抑制支氣管黏膜下肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca+釋放，并可逆轉(zhuǎn)因反復(fù)使用β受體激動(dòng)劑而下調(diào)的β受體敏感性。

二、其他具有治療哮喘的藥物

1.他汀類藥物:應(yīng)用辛伐他汀治療過敏性哮喘是近幾年的新發(fā)現(xiàn)，它不僅具有降脂的功能，而且在抗炎方面也有一定的作用，它能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移，還有改善肺血管重構(gòu)的作用［3］。體外實(shí)驗(yàn)表明，辛伐他汀能抑制IgE誘導(dǎo)的人的肺臟肥大細(xì)胞釋放組胺［4］，并能呈劑量依賴性誘導(dǎo)哮喘患者EOS凋亡。已有不少學(xué)者試用辛伐他汀治療支氣管哮喘，但目前還需對(duì)辛伐他汀在臨床治療哮喘方面做進(jìn)一步的深入研究。

2.酚妥拉明:重癥哮喘的發(fā)生主要是因引起哮喘的過敏原和其他因素持續(xù)存在，氣道反應(yīng)性過強(qiáng)而致。常用的平喘藥物和劑量往往療效不佳。有學(xué)者報(bào)道酚妥拉明有阻斷α受體、保留并增強(qiáng)β受體的作用，以及抑制過敏因素釋放的組胺(5-HT)的作用，同時(shí)與擴(kuò)張支氣管、改善肺循環(huán)和舒張支氣管平滑肌有關(guān)［5］。有人認(rèn)為酚妥拉明在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用日趨廣泛，而且酚妥拉明治療哮喘安全有效，對(duì)沒有呼吸機(jī)的基層醫(yī)院更有價(jià)值，尤其在急診應(yīng)用中已日益受到重視。

3.肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS):近年來人們開始重視PS在哮喘病理生理中的作用，認(rèn)為PS功能失調(diào)也可能是哮喘時(shí)氣道阻塞的病理生理機(jī)制之一。臨床上已有吸入PS成功治療哮喘的報(bào)道，因此，用PS治療哮喘，尤其重癥哮喘，可能是人類治療哮喘的新手段，但仍需深入研究PS在哮喘治療中的潛在價(jià)值及其與常規(guī)治療的關(guān)系［6］。

4.骨髓嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞抑制劑:近年來通過測(cè)定骨髓祖細(xì)胞表面抗原標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)哮喘患者骨髓嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞數(shù)量明顯增多，功能異常，其生成的嗜酸粒細(xì)胞經(jīng)血循環(huán)聚集于肺，處于持續(xù)活化狀態(tài)，導(dǎo)致氣道過敏性炎癥及哮喘癥狀，并認(rèn)為這是哮喘發(fā)病機(jī)制的重要原因之一。吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞有一定抑制作用。研究表明IL-5是重要的造血細(xì)胞因子，對(duì)嗜酸粒細(xì)胞祖細(xì)胞的分化和成熟具有獨(dú)特作用，IL-5受體拮抗劑及抗IL-5抗體可抑制抗原誘導(dǎo)的嗜酸粒細(xì)胞活化和移出骨髓，降低氣道高反應(yīng)性。維A酸可選擇性地抑制骨髓祖細(xì)胞IL-5受體的表達(dá)，進(jìn)而降低嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量及功能活化［7］。

5.鈣拮抗劑:此類藥物可使氣道平滑肌舒張，從而達(dá)到緩解哮喘癥狀的作用，如硝苯吡啶等。

6.秋水仙堿:秋水仙堿在臨床上主用于痛風(fēng)的治療，近年來發(fā)現(xiàn)其有抗炎作用?？梢种品蚀蠹?xì)胞釋放組胺，并促使其釋放前列腺素E，還能抑制嗜堿粒細(xì)胞釋放白三烯和IL-1，并可促使哮喘患者功能受損的抑制性T細(xì)胞功能恢復(fù)。

7.鉀通道激活劑:有研究報(bào)道，鉀通道抑制劑主要通過抑制氣道高反應(yīng)性，產(chǎn)生抗神經(jīng)性炎癥作用，并能減少氣道微血管滲漏，抑制多種致痙劑誘發(fā)的氣道平滑肌收縮。常用的有克洛嗎卡林、左旋拉嗎卡林。

8.利多卡因:它能顯著抑制中、重度哮喘兒童由P物質(zhì)激發(fā)所致的FEV1下降，其抗哮喘的確切機(jī)制目前尚未闡明，可能與利多卡因拮抗誘發(fā)因素所致呼吸道收縮有關(guān)，包括阻滯迷走神經(jīng)反射和抑制呼吸道平滑肌收縮，但靜脈給藥和霧化吸入給藥的作用機(jī)制不盡相同［8］。

9.硫酸鎂:硫酸鎂可直接舒張支氣管平滑肌，早在19世紀(jì)30年代就有用于哮喘急性發(fā)作的治療報(bào)道。硫酸鎂對(duì)己接受常規(guī)藥物治療的慢性患者無效，僅對(duì)急性、重度患者有效。有報(bào)道，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用硫酸鎂治療急性重癥哮喘患者22例，總有效率為100%，與對(duì)照組比較有顯著性差異［9］。

10.利尿劑:速尿是臨床上常用的袢利尿劑。有學(xué)者報(bào)道，將速尿40 mg+0.9%生理鹽水20 ml霧化吸入治療哮喘，總有效率可達(dá)92%。其機(jī)制為松弛支氣管氣道平滑肌，抑制氣道內(nèi)肥大細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，減少氣道內(nèi)感覺神經(jīng)末梢沖動(dòng)的傳入，使氣道上皮釋放具有擴(kuò)張支氣管作用的前列腺素，改善氣道上皮細(xì)胞的水轉(zhuǎn)移從而防止黏膜水腫等［10］。但口服或其他途徑給藥無此效果。

11.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素:大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除具有抗感染作用外，長(zhǎng)期低劑量應(yīng)用可治療支氣管哮喘、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等慢性炎性疾病。臨床研究顯示，長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可通過抗炎機(jī)制減輕哮喘患者的癥狀和降低氣道高反應(yīng)性。細(xì)胞和組織學(xué)研究也提示大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有不依賴于起抗菌活性的一系列抗炎作用，其抗炎活性僅限于十四元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，而十六元環(huán)的交沙霉素等無此作用。

12.磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4，PDE4)抑制劑:PDE4可提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，下調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放和致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。新型制劑如西洛司特、羅氟司特已進(jìn)入哮喘Ⅱ-Ⅲ期臨床研究階段。

三、基因及免疫治療藥物

1.基因治療:基因治療是指運(yùn)用DNA重組技術(shù)設(shè)法修復(fù)或調(diào)節(jié)細(xì)胞中有缺陷的基因，使細(xì)胞恢復(fù)正常功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。由于呼吸道被覆上皮的表面積極大，因此可將上皮細(xì)胞作為基因治療的靶細(xì)胞，通過霧化吸入方式將目的基因轉(zhuǎn)入，這樣不僅可保證使目的基因在肺部局部發(fā)揮作用，同時(shí)還可減小由體循環(huán)注入引起的不良反應(yīng)。國(guó)外已有在鼠類研究中成功應(yīng)用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及活化子6抑制相關(guān)肽(STAT6-IP)吸入，從而減少氣道上皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)起到治療哮喘的報(bào)告。另外，也可體外轉(zhuǎn)染淋巴細(xì)胞或單核-巨噬細(xì)胞然后再回輸體內(nèi)，使其在肺部釋放出目的基因編碼蛋白，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)［11］。

2.免疫治療

(1)特異型免疫治療(special alien immunotherapy，SIT):該法也稱脫敏治療，通過皮下注射常見吸入變應(yīng)原提取液(如塵螨、貓毛、豚草等)，減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應(yīng)性，適用于變應(yīng)原明確但難以避免的哮喘患者。目前SIT所用過敏原浸液含有多種致敏原和非致敏物質(zhì)，注射后會(huì)引起全身過敏反應(yīng)或?qū)е滦碌闹旅舳鴲夯膊?。因此，開發(fā)高純度、無致敏性的過敏原制劑是近年SIT研究的重點(diǎn)。

(2)抗IgE治療:研究表明哮喘患者血清IgE升高，因此，通過減少哮喘患者IgE的產(chǎn)生或拮抗IgE的作用減輕哮喘患者癥狀，這是治療哮喘的新途徑?，F(xiàn)主要制劑包括抗IgE抗體、抗CD23抗體、FcRI上與IgE結(jié)合的可溶性亞單位、IgE衍生的肽和寡聚核苷酸等。

(3)其他細(xì)胞因子:如抗IL-4抗體、IL-5抗體，IL-4和IL-5在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，因此其抑制劑可作為哮喘治療的可行性藥物。此外，抗腫瘤壞死因子-α、IL-10、IL-12、IFR-r等也對(duì)哮喘的治療有一定的價(jià)值。

(4)卡介苗及其衍生物:其用于防治哮喘的主要機(jī)制是刺激抗原呈遞細(xì)胞尤其是樹突細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)其表面協(xié)同刺激因子的表達(dá)，并使之遷移到淋巴結(jié)和脾臟后呈遞給T細(xì)胞，使之活化并分泌Thl型細(xì)胞因子［12］。目前研究最多的是卡介苗多糖核酸注射液［13］。

(5)免疫抑制劑:一些發(fā)達(dá)國(guó)家開始用免疫抑制藥治療支氣管哮喘，已經(jīng)取得了相當(dāng)好的效果。這類藥物主要是氨甲蝶呤(methoterexate，MTX)和環(huán)孢素A(cyclosporine，CSA)。該類制劑通過干擾T淋巴細(xì)胞的信息通道而抑制其功能，并對(duì)肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞具較強(qiáng)的抑制作用。為降低MTX的毒性反應(yīng)臨床應(yīng)用以小劑量為宜。CsA治療嚴(yán)重的激素依賴型哮喘，主要不良反應(yīng)是腎毒性，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

綜上所述，隨著對(duì)哮喘疾病本質(zhì)認(rèn)識(shí)的逐漸加深，哮喘的治療已由單一治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N藥物的聯(lián)合治療，由患者的被動(dòng)治療改為患者的主動(dòng)治療，結(jié)合患者自身特點(diǎn)的個(gè)體化治療，由單純抑制氣道炎癥為主的治療轉(zhuǎn)變?yōu)榧骖櫼种茪獾乐厮艿木C合治療。由于哮喘的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今哮喘仍是一種只能控制而不能完全根治的疾病。今后隨著人們對(duì)哮喘病理生理、發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，以及分子生物學(xué)和基因工程的進(jìn)一步發(fā)展，哮喘的發(fā)病機(jī)制最終將被人們所了解，更多新型有效并且安全的治療哮喘的藥物將會(huì)不斷問世，更多的哮喘患者將會(huì)得到良好的控制或完全控制以達(dá)到正常人或接近正常人的生活和工作。

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