中樞神經(jīng)系統(tǒng)與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

劉勝男 何萍萍 李明嫻 王 紹

中樞神經(jīng)系統(tǒng)與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的關(guān)系越來越受到人們的重視。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能異常的基礎(chǔ)上，若有外周解剖異常如煙腔狹窄、舌體肥大、舌根后置等，患者可在睡眠中出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停、低氧血癥、高碳酸血癥等，從而導(dǎo)致OSAHS。

一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)

在臨床工作中發(fā)現(xiàn)顳葉腦外傷(島葉皮層所在位置)患者經(jīng)常出現(xiàn)呼吸暫停［1］。腦外傷所至呼吸暫停、癲癇及繼發(fā)的低氧血癥、中樞乏氧、血pH降低及局部缺血比腦外傷本身各種損傷更為嚴(yán)重，這些疾病狀態(tài)不僅是致命的，而且無藥可醫(yī)。呼吸暫停是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能損傷的結(jié)果［2］。

Henderson等［3-4］應(yīng)用磁共振機(jī)能成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)方法觀察瓦爾薩瓦爾動(dòng)作(堵鼻鼓氣法)中樞神經(jīng)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)隨著氣道壓力的改變，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組多處中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質(zhì)、腦干、橋腦及髓質(zhì)區(qū)信號(hào)顯示增強(qiáng)。與對(duì)照組比較，OSAHS患者兩處最為明顯:①布羅德曼野(大腦視區(qū))(45/47)及其支配上氣道肌群的運(yùn)動(dòng)功能區(qū)信號(hào)增強(qiáng);②前島皮質(zhì)區(qū)信號(hào)增強(qiáng)。這兩部位在試驗(yàn)過程中明顯增強(qiáng)的信號(hào)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后又回到基線水平。此外，實(shí)驗(yàn)引起OSAHS組和對(duì)照組在以下部位信號(hào)明顯增強(qiáng):小腦齒狀核、髓質(zhì)背側(cè)、腦橋背側(cè)和腹側(cè)，中腦、杏仁核，并在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后回到基線水平。頂葉皮質(zhì)左前部、顳回皮質(zhì)上部、島葉皮層皮質(zhì)后方、小腦皮質(zhì)、海馬信號(hào)衰減，同時(shí)，左外中央前回、左扣帶回、額葉皮質(zhì)上部反應(yīng)增強(qiáng)。兩組在扣帶前回、島葉皮層后部、小腦皮質(zhì)的反應(yīng)時(shí)間均與刺激時(shí)間有關(guān)。Harper等［5］應(yīng)用正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)觀察到不同的誘導(dǎo)呼吸困難刺激所發(fā)生反應(yīng)的中樞活性部位，包括:右前島、小腦蚓部、中橋。異常信號(hào)出現(xiàn)在島葉皮層、扣帶回、小腦及丘腦比較多，說明OSAHS患者對(duì)于刺激的反應(yīng)在感覺、運(yùn)動(dòng)及整合區(qū)域水平上均有不足，這些是呼吸暫?；蛲獠蛔愕墓餐攸c(diǎn)。提示呼吸道肌肉的反復(fù)松弛和塌陷及心血管繼發(fā)反應(yīng)時(shí)，參與了正常調(diào)節(jié)的特殊中樞通路的缺陷和其他通路的代償反應(yīng)。應(yīng)用新改進(jìn)的影像學(xué)方法，可以更精細(xì)地量化不同程度的呼吸困難在腦內(nèi)的表現(xiàn)。所以用此新技術(shù)不受主觀感覺的影響，只要呼吸負(fù)荷增加，呼吸困難的腦區(qū)變化就會(huì)顯示出來。Herigstad等［6］已證明這種變化發(fā)生在島葉皮層。

二、邊緣系統(tǒng)和中樞自律系統(tǒng)

大腦的感覺、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)及其指揮系統(tǒng)可以用丘腦皮質(zhì)系統(tǒng)來概括。丘腦皮質(zhì)系統(tǒng)包含了四個(gè)主要的神經(jīng)聯(lián)系:即三個(gè)感覺或感覺運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(視、聽系統(tǒng)，和一個(gè)聯(lián)系了軀體感覺和運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)系統(tǒng)的獨(dú)立結(jié)構(gòu))，第四個(gè)系統(tǒng)也是最高統(tǒng)治部位即由前額、扣帶回、島葉皮層、海馬回及其相連的丘腦神經(jīng)元組成的處理系統(tǒng)，這就是所謂的“前腦-邊緣系統(tǒng)”，前腦-邊緣系統(tǒng)是大腦高級(jí)指揮系統(tǒng)的一部分［7］。

中樞自律網(wǎng)絡(luò)(central autonomic network，CAN):包括島葉皮層、杏仁核、丘腦下部、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂復(fù)合體、延髓、孤束核。中樞自律網(wǎng)絡(luò)是大腦內(nèi)部調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一個(gè)完整的結(jié)構(gòu)。CAN控制著交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、呼吸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和括約肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。通過CAN，大腦控制內(nèi)臟的運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、疼痛、行為反應(yīng)等與個(gè)體生存密切相關(guān)的生理活動(dòng)［8］。

中腦邊緣環(huán)路(mesolimbic)是介于前腦-邊緣系統(tǒng)與中腦之間的神經(jīng)通路。包括島葉皮層、韁核及中腦髓質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的中縫核等重要結(jié)構(gòu)。中腦邊緣環(huán)路與前腦-邊緣系統(tǒng)關(guān)系密切。

CAN與前腦-邊緣系統(tǒng)及中腦邊緣環(huán)路有著極為密切的聯(lián)系。丘腦-皮質(zhì)-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與局部解剖學(xué)上的中央結(jié)構(gòu)群(島葉皮層、扣帶回、額前皮質(zhì)、相關(guān)核團(tuán)及軀體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中樞位于多形皮質(zhì)區(qū))的島葉皮層是CAN和前腦-邊緣系統(tǒng)共同的最高指揮機(jī)構(gòu)所在。中腦邊緣環(huán)路是聯(lián)結(jié)和調(diào)整CAN和前腦—邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元活動(dòng)的重要神經(jīng)通路。

緊密協(xié)調(diào)的大腦皮層和丘腦在外周傳至大腦的感覺和運(yùn)動(dòng)信號(hào)的處理中至關(guān)重要。另外，前額、島葉皮層、扣帶回和中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能細(xì)胞體集中區(qū)，包括:前額、內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、外側(cè)隔核、杏仁核、韁核和伏核在外周傳至大腦的感覺和運(yùn)動(dòng)信號(hào)的處理中也發(fā)揮重要作用，這些區(qū)域，如島葉皮層的灰質(zhì)丟失［9-10］。

OSAHS患者大腦內(nèi)的控制核團(tuán)調(diào)節(jié)感覺和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)對(duì)吸氣負(fù)荷的反應(yīng)過程，揭示了中樞神經(jīng)傳導(dǎo)過程中感覺和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制的缺陷，推測(cè)患者調(diào)節(jié)感覺和自律性過程的中樞區(qū)域及運(yùn)動(dòng)時(shí)限受累。有關(guān)呼吸困難的發(fā)病機(jī)制必定涉及到呼吸節(jié)律的理解，包括外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)呼吸節(jié)律的產(chǎn)生、傳導(dǎo)、和調(diào)節(jié)［11］。推測(cè)OSAHS患者神經(jīng)調(diào)節(jié)過程不足，這種對(duì)感覺和自律調(diào)節(jié)機(jī)制的不足，表現(xiàn)為調(diào)節(jié)感覺和運(yùn)動(dòng)的腦區(qū)中樞功能不足［11］。膈肌的活動(dòng)度的增強(qiáng)是由于OSAHS患者口咽部肌肉的活動(dòng)度減弱，這表明患者血壓和呼吸神經(jīng)反射的紊亂。至于對(duì)于其他自發(fā)刺激的植物神經(jīng)反應(yīng)也都是有缺陷的［12］。這種迷亂的自主反射均可促進(jìn)上氣道肌肉反應(yīng)的反常表現(xiàn)［13］。

三、邊緣系統(tǒng)相關(guān)疾病

前腦-邊緣系統(tǒng)有非常豐富的神經(jīng)結(jié)構(gòu)聯(lián)系，使該系統(tǒng)的疾病之間也存在某種內(nèi)在聯(lián)系。許多資料都揭示OSAHS患者存在整體神經(jīng)精神輸出紊亂表現(xiàn)，即在認(rèn)知和心理功能方面的損傷［14］。20%抑郁癥患者同時(shí)患有OSAHS和抑郁癥兩種病，OSAHS影響著65%以上的老年人，抑郁癥影響著26%的城市居住的老年人。二者臨床癥狀常同時(shí)出現(xiàn)，治療抑郁癥后二者都有所好轉(zhuǎn)［17］。神經(jīng)精神癥狀除過度嗜睡外，還包括易激惹、注意力不集中、認(rèn)知缺損、抑郁綜合征及其他心理障礙［16-18］，因此OSAHS很容易發(fā)生類似抑郁癥嚴(yán)重發(fā)作的綜合征。應(yīng)用持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)或雙水平氣道正壓通氣(Bilevel positive airway pressure，BiPAP)治療OSAHS可使呼吸紊亂指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)下降、慢波睡眠增加后抑郁癥狀得以改善［19］。

OSAHS患者有多重病理障礙，肥胖是OSAHS重要臨床表現(xiàn)之一［20］。肥胖與抑郁癥有相同機(jī)能障礙基礎(chǔ)，這些共同存在表明他們都與代謝綜合征有關(guān)［21］，并與心腦血管疾病發(fā)展有關(guān)［22-24］。抑郁癥、OSAHS、代謝綜合征三者之間在加重心臟和腦血管疾病發(fā)病率和病死率中，是否相互作用及如何作用目前仍不十分清楚。這種聯(lián)系是相互的，與遺傳無關(guān)。研究證明，可能與胰島素抵抗有關(guān)［25-26］。抑郁癥是日間嗜睡的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，伴隨體重指數(shù)、年齡、糖尿病、吸煙及睡眠呼吸暫停［27］。所以，OSAHS、抑郁癥、精神分裂癥、與肥胖、高血壓等疾病的發(fā)生可能有著共同的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)，臨床上看似無聯(lián)系的疾病，單獨(dú)治療某一種疾病可能對(duì)其他疾病皆有益［28］

OSAHS心力衰竭患者島葉皮層區(qū)域內(nèi)顯著的顯示出灰質(zhì)的缺失，這類患者也表現(xiàn)出高度的交感神經(jīng)緊張，神經(jīng)反應(yīng)的改變程度明顯暗示了腦內(nèi)結(jié)構(gòu)的損害使自主神經(jīng)對(duì)其他方面的影響發(fā)生改變，這與OSAHS患者的臨床表現(xiàn)吻合［5］。刺激大鼠島葉皮層的類OSAHS動(dòng)物模型，動(dòng)物出現(xiàn)呼吸紊亂和呼吸暫停、頦舌肌(genioglossus)肌電降低、動(dòng)脈血pH值明顯降低、酸中毒等癥狀，完全符合OSAHS患者機(jī)體病理生理學(xué)改變［29］。

四、五羥色胺與OSAHS

在間歇缺氧的OSAHS動(dòng)物模型中，頦舌肌肌電圖顯示該肌電活動(dòng)明顯降低［30］。頦舌肌是最重要的上氣道擴(kuò)張肌，影響由舌下神經(jīng)支配的頦舌肌活動(dòng)水平的最重要的神經(jīng)遞質(zhì)是五羥色胺(5-hydroxy-tryptamine，5-HT)［31］。體內(nèi)5-HT的來源主要在腦干的中縫核群(nucleus raphe magnus)，其整體活動(dòng)水平以及呼吸運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)力的變化都受中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的調(diào)控影響。所以從中樞神經(jīng)系統(tǒng)探測(cè)OSAHS的發(fā)病機(jī)制是合理的選擇。

中縫核是睡眠發(fā)生中的主要結(jié)構(gòu)，并且對(duì)睡眠呼吸也有重要的調(diào)節(jié)功能，中縫背核是參與睡眠和呼吸調(diào)節(jié)的重要結(jié)構(gòu)，電刺激中縫背核對(duì)呼吸有明顯的易化作用［32-33］。位于中腦邊緣結(jié)構(gòu)的中縫核與島葉皮層皮質(zhì)關(guān)系密切，二者共同參與疼痛的調(diào)節(jié)［34］。

中縫背核參與頦舌肌的中樞調(diào)節(jié)，電刺激中縫背核的背側(cè)和腹側(cè)都引起頦舌肌活動(dòng)增強(qiáng)，提示中縫核內(nèi)神經(jīng)元的興奮可能是維持頦舌肌興奮性的因素之一，從而使之保持一定的緊張狀態(tài)，促使上氣道通暢［35］。與此同時(shí)，中縫背核腹側(cè)興奮則導(dǎo)致膈肌抑制，推測(cè)中縫背核腹側(cè)和背側(cè)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路可能不完全一致［36］。電刺激中縫大核可見到與刺激中縫背核截然相反的結(jié)果，即頦舌肌活動(dòng)減弱。提示中縫核內(nèi)各個(gè)核團(tuán)的傳出神經(jīng)不同、并相互協(xié)調(diào)，共同維持睡眠的發(fā)生和睡眠中頦舌肌活動(dòng)的調(diào)節(jié)［37］。

OSAHS的發(fā)病機(jī)理一般認(rèn)為是睡眠時(shí)咽部反復(fù)塌陷致上氣道阻塞。在基礎(chǔ)及臨床研究中證實(shí)，上氣道擴(kuò)張肌中頦舌肌收縮使舌體向前運(yùn)動(dòng)，咽腔擴(kuò)張，并發(fā)現(xiàn)在上氣道狹窄及阻塞時(shí)該肌活動(dòng)下降，因而頦舌肌的作用在OSAHS發(fā)病中尤其重要［31］。支配頦舌肌的神經(jīng)是第十二對(duì)腦神經(jīng)——舌下神經(jīng)，神經(jīng)遞質(zhì)是五羥色胺5-HT［38］。所以O(shè)SAHS發(fā)病中5-HT是一個(gè)重要因子。由于釋放5-HT的中縫核活動(dòng)復(fù)雜，它接受腦高級(jí)部位諸多結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)，而且本身釋放的5-HT就包含至少14個(gè)亞型受體，所以調(diào)節(jié)過程復(fù)雜，也給它所涉及的OSAHS發(fā)病的中樞因素帶來了紛紜繁復(fù)的困境。但至少可以肯定，影響、調(diào)節(jié)釋放5-HT的中縫核活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)通路及其作用機(jī)制是探討OSAHS發(fā)病的中樞因素的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。刺激島葉皮層動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)呼吸暫停和頦舌肌肌電降低，在動(dòng)物上述變化出現(xiàn)時(shí)取外周靜脈血和腦干(中縫核所在腦區(qū))檢測(cè)5-HT，發(fā)現(xiàn)腦干神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)和靜脈血內(nèi)5-HT顯著降低［39］。這與1980年王紹［40］所報(bào)道的韁核通過抑制中縫核控制5-HT的釋放相一致。5-HT對(duì)上呼吸道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元有興奮作用。這些5-HT神經(jīng)元在睡眠時(shí)的放電減少，釋放5-HT也減少。5-HT拮抗劑使上呼吸道肌肉放電波幅降低，血氧飽和度下降，上呼吸道肌肉活動(dòng)度也相應(yīng)減弱，上呼吸道的直徑變?。?1-42］。與清醒時(shí)的狀況不同的是，OSAHS患者在睡眠過程中，其上呼吸道舒張肌肉的張力小于因呼吸運(yùn)動(dòng)形成的負(fù)壓的力量致使管腔塌陷而狹窄，影響到氣體的流動(dòng)。這種狀況主要是因?yàn)轵?qū)動(dòng)復(fù)雜的呼吸運(yùn)動(dòng)的中樞調(diào)節(jié)失當(dāng)。研究顯示，OSAHS慢性間斷缺氧引發(fā)第十二對(duì)腦神經(jīng)末梢5-HT濃度增加，可能導(dǎo)致內(nèi)源性單胺能神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)第十二對(duì)腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性驅(qū)動(dòng)增加，從而有助于提高OSAHS患者上氣道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性［43］。

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