藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))環(huán)境相對(duì)濕度監(jiān)測的探討

王桂姬，張德寶，于宗信

(1.哈爾濱市食品藥品檢驗(yàn)檢測中心，黑龍江哈爾濱150525;2.黑龍江省中醫(yī)研究院，黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150036)

隨著2010年版《中國藥典》及新版GMP在我國制藥行業(yè)的不斷普及和深入，藥品質(zhì)量控制也日漸成為人們倍加關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，新版GMP自2011年3月1日起正式實(shí)施。縱觀新版GMP的主要變化，其中最顯著的一條就是無菌藥品生產(chǎn)的新要求，包括潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)，潔凈環(huán)境的廠房、設(shè)備設(shè)計(jì)，潔凈環(huán)境的監(jiān)測和無菌操作。潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化，即藥品生產(chǎn)廠房潔凈環(huán)境中潔凈等級(jí)的變化采用了ISO14644的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，要求通過藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈環(huán)境監(jiān)測工作嚴(yán)格控制藥品的生產(chǎn)環(huán)境，并且注重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證結(jié)果。這就將藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈環(huán)境的監(jiān)測工作由量變提高到了質(zhì)變的高度，環(huán)境監(jiān)測工作的重要性顯而易見。本文對(duì)哈爾濱市藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)潔凈環(huán)境的“相對(duì)濕度”控制存在問題，需要進(jìn)一步加強(qiáng)技術(shù)監(jiān)管。

1 相對(duì)濕度監(jiān)測現(xiàn)狀及對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的影響

1.1 “相對(duì)濕度”監(jiān)測在哈爾濱市藥品生產(chǎn)企業(yè)中的現(xiàn)狀

1.1.1 缺乏對(duì)“相對(duì)濕度”的控制手段 在對(duì)哈爾濱市藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測及調(diào)研過程中，了解到哈爾濱市藥品生產(chǎn)企業(yè)空調(diào)凈化系統(tǒng)幾乎沒有加濕及除濕操作標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，甚至有的企業(yè)空調(diào)凈化系統(tǒng)中都沒有安裝加濕及除濕系統(tǒng)。企業(yè)為了節(jié)省成本，很少啟動(dòng)加濕及除濕系統(tǒng)。這種現(xiàn)象充分說明，哈爾濱市的藥品生產(chǎn)企業(yè)并沒有采取有效手段對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度進(jìn)行控制。

1.1.2 “相對(duì)濕度”對(duì)藥品質(zhì)量的影響認(rèn)識(shí)不到位 在對(duì)哈爾濱市藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行調(diào)研過程中，企業(yè)質(zhì)量控制人員認(rèn)為GMP中對(duì)溫度要求在18～26℃，相對(duì)濕度在45% ～65%，是過多地考慮了人員在生產(chǎn)環(huán)境中的舒適性，溫度及相對(duì)濕度對(duì)藥品質(zhì)量并未有太大影響。

1.1.3 地域特點(diǎn)對(duì)“相對(duì)濕度”的影響尤其重要 哈爾濱是個(gè)接近全國最北邊的北方都市，冬夏最高溫差達(dá)到近60度，春秋季節(jié)異常干燥，室外如此強(qiáng)烈的溫濕度對(duì)比對(duì)室內(nèi)溫濕度的影響是顯而易見的，對(duì)室內(nèi)溫濕度的控制來說，是個(gè)挑戰(zhàn)，對(duì)溫濕度控制空調(diào)系統(tǒng)也是個(gè)挑戰(zhàn)。特別是對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境這種對(duì)溫濕度要求嚴(yán)格的環(huán)境，是應(yīng)該忽略室外惡劣環(huán)境的影響，還是應(yīng)該對(duì)在此惡劣環(huán)境下的藥品生產(chǎn)環(huán)境提出更嚴(yán)格的要求。

現(xiàn)以幾組數(shù)據(jù)說明哈爾濱市的室內(nèi)相對(duì)濕度偏低的狀況:據(jù)氣象局統(tǒng)計(jì)，哈爾濱市3、4、10、11月份室外相對(duì)濕度約為50%。根據(jù)相對(duì)濕度計(jì)算公式，相對(duì)濕度與當(dāng)時(shí)該溫度下的飽和蒸汽壓為水蒸氣分壓。由3月份哈爾濱市室外溫度平均值為－2.0℃，室外平均相對(duì)濕度為50%，－2.0℃時(shí)水的飽和蒸汽壓為3.879 mmHg，計(jì)算得出，單位體積的室外空氣水蒸氣分壓為1.940 mmHg，若該單位體積的室外空氣不經(jīng)任何加濕/除濕處理移至室內(nèi)，在室內(nèi)平均溫度為20.7℃的條件，理想狀態(tài)下，即忽略體積和水蒸氣分壓的變化，則該單位體積空氣在室內(nèi)的相對(duì)濕度為10.4%(21℃水的飽和蒸汽壓為18.65 mmHg)。同理，計(jì)算可得，在理想狀態(tài)下，4月份哈爾濱市的室內(nèi)相對(duì)為21.6%，10月份哈爾濱市的室內(nèi)相對(duì)為27.7%，11月份哈爾濱市的室內(nèi)相對(duì)為11.0%。以上數(shù)據(jù)可知，由于地域特點(diǎn)決定哈爾濱市的空氣，在不經(jīng)過任何加濕/除濕處理的情況下，相對(duì)濕度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于GMP規(guī)定的藥品生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度值。

1.2 相對(duì)濕度對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的影響

1.2.1 以原料藥為例，說明相對(duì)濕度對(duì)藥物含量等的影響相對(duì)濕度表示空氣中的絕對(duì)濕度與同溫度下的飽和絕對(duì)濕度的百分比，也就是指在一定時(shí)間內(nèi)，某處空氣中所含水汽量與該氣溫下飽和水汽量的百分比。相對(duì)濕度與空氣中的含水汽量成正比，因此相對(duì)濕度直接影響到原料藥及輔料的水分含量。水分含量的多少，對(duì)藥物的穩(wěn)定性、理化性狀及含量等都可能產(chǎn)生影響。所以多數(shù)原料藥、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中都規(guī)定有水分檢查項(xiàng)。根據(jù)水分子與藥物分子之間結(jié)合的緊密程度，藥物中的水分可以簡單地分為結(jié)合水和吸附水。不同的原料藥規(guī)定的水分限度不同，原料藥的引濕性不同，水分有高有低。投料過程中，按規(guī)定的程序以處方量投料，然后依據(jù)原料藥檢測報(bào)告中的水分和含量，再換算實(shí)際投料量。但是此時(shí)原料藥檢測報(bào)告中的水分和含量是在物料未開封的狀態(tài)下，不能反映物料在開封后流轉(zhuǎn)、暫存中水分波動(dòng)的情況。按照規(guī)定，物料的貯存要求密閉、干燥或者在陰涼處保存，但在藥品生產(chǎn)過程中，物料必然要開封、流轉(zhuǎn)、暫存，因此，潔凈環(huán)境中相對(duì)濕度必然會(huì)對(duì)物料產(chǎn)生影響。例如，維生素B1片的生產(chǎn)，該品種的性狀為白色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，干燥品在空氣中迅即吸收約4%的水分，因此，若藥品生產(chǎn)結(jié)晶環(huán)境中相對(duì)濕度過大必然影響投料的準(zhǔn)確性。

1.2.2 對(duì)注射劑檢查的影響 我市的粉針?biāo)幤飞a(chǎn)企業(yè)，普遍采用普通的離心機(jī)進(jìn)行固液分離得到無菌的固體精濕品，如果相對(duì)濕度過低，會(huì)導(dǎo)致機(jī)器及濾布干燥而產(chǎn)生靜電，靜電的吸附作用會(huì)將粉塵、碎屑等雜物吸附在無菌藥品上，導(dǎo)致毛點(diǎn)異物的被引入，而在后期的干燥過程中，無法除去，使得在注射劑可見異物檢查時(shí)會(huì)產(chǎn)生毛點(diǎn)，更為關(guān)鍵的是降低了藥品的安全性。

1.2.3 對(duì)膠囊劑等劑型的影響 相對(duì)濕度過高或過低都會(huì)對(duì)膠囊劑產(chǎn)生不良影響。一般來說，高濕(相對(duì)濕度＞60% )對(duì)膠囊劑產(chǎn)生較大的影響，不僅會(huì)使膠囊吸濕、軟化、變粘、膨脹、內(nèi)容物結(jié)團(tuán)，而且會(huì)造成微生物滋生。實(shí)驗(yàn)表明，氯霉素膠囊在相對(duì)濕度49%的環(huán)境中，放置32周，溶出度變化不明顯，而在相對(duì)濕度80%的環(huán)境中，放置4周，溶出度則變得很差。由于濕度過大對(duì)藥品質(zhì)量造成的影響有:中成藥片劑吸濕后易產(chǎn)生裂片、霉變、花斑;中成藥顆粒劑、丸劑吸濕使得水分含量超標(biāo)，影響藥品質(zhì)量;膠囊劑吸濕會(huì)導(dǎo)致膠囊皺癟，包裝盒霉變等。如果相對(duì)濕度過低，即生產(chǎn)環(huán)境過于干燥，膠囊易產(chǎn)生發(fā)脆易碎現(xiàn)象。

1.2.4 相對(duì)濕度對(duì)潔凈度的影響 我國現(xiàn)行GMP對(duì)潔凈環(huán)境的監(jiān)測包括的非生物微粒(即塵粒)和生物微粒(即沉降菌、浮游菌)，統(tǒng)稱為微粒。廣義的微粒包括固態(tài)微粒和液態(tài)微粒兩部分。其中粒徑在0.01～0.1 μm之間的微粒被專門叫做凝結(jié)核。凝結(jié)核分為兩類，一類是吸水性很強(qiáng)的而且能溶于水的稱為溶解性凝結(jié)核;另一類是不溶于水但能被水濕潤的稱為吸濕性凝結(jié)核。絕對(duì)濕度主要影響溶解性凝結(jié)核初始的吸濕，而凝結(jié)核進(jìn)一步溶解和增大(后者包括非溶解性凝結(jié)核)則主要取決于相對(duì)濕度。一般情況下，當(dāng)相對(duì)濕度為95%時(shí)，微粒半徑要比相對(duì)濕度為40%時(shí)增大1.3倍。所以作為計(jì)數(shù)測量的儀器，由于有一個(gè)粒徑下限，當(dāng)凝結(jié)核吸濕而增大以后，使大量小的不可測的微粒超過這一界限而進(jìn)入到可測范圍，這就不僅使測得的大氣塵埃粒子計(jì)數(shù)濃度高了，而且小微粒的比例也增大了。所以在夏天(從梅雨到盛夏)因濕度變化大，常測出小微粒多，微粒分布極不穩(wěn)定的結(jié)果。如此一來，相對(duì)濕度就影響了塵埃粒子的數(shù)量，并間接影響了沉降菌和浮游菌的數(shù)量，影響了藥品質(zhì)量。

1.2.5 相對(duì)濕度對(duì)空氣凈化系統(tǒng)濾過質(zhì)量的影響 從過濾器的濾過質(zhì)量來看，當(dāng)被過濾的氣流濕度增加以后，將使微粒的穿透能力提高，從而降低了效率。曾有人用苯酚－糖醛樹脂粘結(jié)的玻璃纖維濾紙做過細(xì)菌的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌對(duì)未經(jīng)干燥的過濾器紙穿透深度比對(duì)干燥的濾紙的穿透深度深。用飽和水蒸氣通過玻璃纖維濾紙的過濾器時(shí)，蒸汽中夾帶的鐵銹可穿透數(shù)層濾紙，而通過干燥空氣時(shí)，僅在過濾器表面上發(fā)生鐵銹。濕度降低過濾器效率的原因是濕空氣使靜電效應(yīng)消失，布朗運(yùn)動(dòng)減弱，而使微粒容易被后來的氣流夾帶繼續(xù)穿透。所以相對(duì)濕度的大小也通過直接影響過濾器的濾過質(zhì)量，而間接影響環(huán)境的潔凈程度和藥品質(zhì)量。

2 討論

GMP強(qiáng)調(diào)實(shí)行生產(chǎn)過程的管理，只有嚴(yán)格控制生產(chǎn)全過程及影響生產(chǎn)質(zhì)量的各種環(huán)境因素，特別是塵埃粒子、相對(duì)濕度、沉降菌等重要參數(shù)，才能確保最終產(chǎn)品質(zhì)量的萬無一失。按照“生產(chǎn)控制質(zhì)量”的模式，將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)前移，即控制藥品質(zhì)量的“前一點(diǎn)”，結(jié)合生產(chǎn)環(huán)節(jié)的環(huán)境控制來綜合控制藥品的質(zhì)量，然后再通過最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)，即控制藥品質(zhì)量的“后一點(diǎn)”，就能較好的保證藥品的質(zhì)量，這就是所謂的抓好“兩點(diǎn)”，結(jié)合生產(chǎn)環(huán)境控制環(huán)節(jié)來綜合控制藥品質(zhì)量。

藥品生產(chǎn)的起點(diǎn)是從原料藥投料開始，同時(shí)也是物料流轉(zhuǎn)的開始。特別是化學(xué)藥，原料藥投料的準(zhǔn)確性受其含量和水分影響，尤其是物料的儲(chǔ)存、暫存、流轉(zhuǎn)及原料藥的吸濕性，造成原料藥的水分可能上下波動(dòng)，從而影響原料藥的含量和成品的含量，也使原料藥投料不準(zhǔn)確。因此，從原料藥開始的藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測就顯得至關(guān)重要。對(duì)于藥品生產(chǎn)從原料藥的投料至中間體的控制，最后到成品的檢驗(yàn)，整個(gè)過程及所有環(huán)節(jié)都必須進(jìn)行有效的監(jiān)控，防止?jié)撛诘馁|(zhì)量隱患發(fā)生，藥品質(zhì)量才能得到切實(shí)保障。