糖尿病神經(jīng)病變研究現(xiàn)狀與展望

佟愛華，宋治安

(1.臨沂市沂水中心醫(yī)院，山東 沂水 276400;2.山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 淄博 255400)

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率可高達(dá)40% ～90%［1］，男女發(fā)病率相近，血糖控制情況與神經(jīng)病變有相關(guān)性，發(fā)病率隨病程的延長而逐年上升，剛開始發(fā)病早期的大約為7.5%，25年內(nèi)50%的糖尿病患者會出現(xiàn)神經(jīng)病變的臨床癥狀，如果考慮亞臨床癥狀，發(fā)病率可高達(dá)90%，10%～18%的患者在糖尿病初診時就存在神經(jīng)傳導(dǎo)異常。糖尿病神經(jīng)病變既可以影響周圍神經(jīng)，又可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如果不加以控制，嚴(yán)重影響患者健康，引起糖尿病患者的病死率和致殘率升高，而且?guī)砹藦?fù)雜的護(hù)理、醫(yī)療問題，是造成糖尿病患者反復(fù)住院的主要原因。由于發(fā)病率高，危害大，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制及治療一直受到人們的關(guān)注。本文就糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并對該領(lǐng)域的未來研究方向進(jìn)行展望。

1 糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制

當(dāng)前的觀點認(rèn)為糖尿病神經(jīng)病變是眾多因素共同作用的結(jié)果，主要是高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、氧化應(yīng)激［2］、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、自身免疫及遺傳因素有關(guān)。

1.1 代謝紊亂 糖尿病高血糖引起的代謝紊亂通過組織蛋白糖基化［3］、肌醇攝取障礙和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)山梨醇果糖三個途徑造成糖尿病患者的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能損害:①組織蛋白糖基化導(dǎo)致外周神經(jīng)的髓鞘結(jié)構(gòu)的破壞，引起髓鞘脫失;神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微絲、微管蛋白的糖基化導(dǎo)致軸突變性，并且組織蛋白的糖基化過程在血糖水平恢復(fù)正常后仍可繼續(xù)進(jìn)行，造成持續(xù)性的周圍神經(jīng)損害;②糖尿病時，過高的血糖可競爭性抑制Na+依賴性載體，減少細(xì)胞對肌醇的攝取，使細(xì)胞內(nèi)肌醇水平下降，直接影響神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能;③高血糖可使周圍神經(jīng)膜細(xì)胞內(nèi)的醛糖還原酶活性增加，加速葡萄糖向山梨醇的轉(zhuǎn)化，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下氧化生成果糖，二者在細(xì)胞內(nèi)過多積聚，引起細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，水鈉潴留，導(dǎo)致神經(jīng)膜細(xì)胞壞變、髓鞘脫失和軸突變性。

1.2 微循環(huán)障礙 糖尿病高血糖造成微血管結(jié)構(gòu)蛋白糖基化，致使血管內(nèi)皮增生，內(nèi)膜增厚、玻璃樣變性和基底膜增厚以及毛細(xì)血管通透性增加，嚴(yán)重者可致血管狹窄，甚至血栓形成，引起周圍神經(jīng)組織缺血缺氧性損害。另外，糖尿病患者周圍神經(jīng)血管活性因子(NO)減少［4］，神經(jīng)內(nèi)膜的滋養(yǎng)血管對血管舒張因子的敏感性降低，平滑肌舒張功能異常，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。糖尿病患者存在花生四烯酸的代謝異常，前列環(huán)素(PGI2)和血栓烷素(TXA2)的比例下降，血管收縮，血液呈高凝狀態(tài)，造成神經(jīng)組織缺血缺氧。

1.3 自身免疫 研究顯示12%的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清抗GM1抗體陽性，且與遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變有關(guān)。88%的患者抗磷脂抗體陽性，而無神經(jīng)并發(fā)癥的糖尿病患者僅32%有該抗體陽性，表明糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫有關(guān)。

1.4 神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏 神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(cihary neurotrophic factor，CNTF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glia derived neurotrophic，GDNF)共稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子［5］。這些因子來源于神經(jīng)纖維支配的靶細(xì)胞或支持細(xì)胞，不同生長因子作用于特定的受體，調(diào)節(jié)核酸，蛋白質(zhì)代謝，促進(jìn)合成神經(jīng)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，因而對神經(jīng)生長發(fā)育及保護(hù)有著重要意義。各種病因所致的神經(jīng)功能障礙可出現(xiàn)神經(jīng)生成營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)失常而引起或加重神經(jīng)病變。

1.5 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué) 中醫(yī)醫(yī)學(xué)觀點認(rèn)為糖尿病的病機(jī)特點主要為“陰虛為本，燥熱為標(biāo)”，糖尿病神經(jīng)病變屬本虛標(biāo)實之證，本虛為陰虛、氣陰兩虛、陰陽俱虛，標(biāo)實當(dāng)責(zé)之于痰濕淤血。縱觀近年來中醫(yī)藥治療糖尿病神經(jīng)病變的文獻(xiàn)，對該病的中醫(yī)病機(jī)規(guī)律認(rèn)識可概括為陰虛燥熱、氣陰兩虛、淤血阻絡(luò)、痰淤痹阻、陽虛寒凝 5 種［6］。

1.6 氧化應(yīng)激 在傳統(tǒng)的高血糖發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，班廷獎得主Brownlee教授于2004年提出了糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說［7］。統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說認(rèn)為氧化應(yīng)激增強是導(dǎo)致糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。糖尿病時在高血糖狀態(tài)下，葡萄糖以非胰島素依賴的方式通過內(nèi)皮細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運體1(GLUT1)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)，造成內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的高血糖狀態(tài)，過高的葡萄糖經(jīng)糖酵解生成丙酮酸經(jīng)三羧酸循環(huán)供給過多的供氫體NADH和FADH2給線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致電子傳遞鏈活性氧(ROS)過量產(chǎn)生，致使多元醇通路、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)形成增多、蛋白激酶C(PKC)途徑以及氨基己糖途徑這四條通路激活形成氧化應(yīng)激的惡性循環(huán)，過多的氧自由基造成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，這是包括DPN在內(nèi)的糖尿病血管并發(fā)癥的共同致病機(jī)制。此外糖尿病患者血漿內(nèi)的還原型谷胱甘肽(GSH)和過氧化物歧化酶(SOD)也下降，降低了糖尿病患者的自由基清除能力;這兩方面的因素增加了糖尿病患者對氧化應(yīng)激的易感性，與糖尿病神經(jīng)病變等并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。內(nèi)皮功能障礙影響神經(jīng)的微循環(huán)，導(dǎo)致神經(jīng)缺血、缺氧;而神經(jīng)缺血、缺氧反過來又加重ROS相關(guān)的神經(jīng)損傷;氧化應(yīng)激通過抑制強擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮(NO)，引起血管反應(yīng)性的變化，影響神經(jīng)的血液供應(yīng)，超氧陰離子(O－.2)和過氧化物等可以導(dǎo)致糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)的神經(jīng)內(nèi)膜血管舒張功能障礙，同時觀察到神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降;神經(jīng)內(nèi)膜氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS對神經(jīng)組織具有直接的毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷，阻礙軸突運輸，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo);氧化應(yīng)激降低神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，減弱受損神經(jīng)纖維的再生能力［8～10］。

2 治療現(xiàn)狀

糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，為糖尿病神經(jīng)病變的防治提供了新的方法，目前臨床上的主要治療方法是圍繞發(fā)病機(jī)制展開的。對于糖尿病周圍神經(jīng)病變，目前臨床主要做如下處理:

2.1 嚴(yán)格控制血糖，糾正代謝紊亂 積極嚴(yán)格地控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預(yù)防和治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的最重要措施。

2.2 改善微循環(huán)的藥物 通過改善微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血供及氧供。臨床觀察鹽酸丁咯地爾［6，12］、前列腺素E2(PGE2)、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等均有一定的效果。

2.3 營養(yǎng)神經(jīng)的藥物 糖尿病神經(jīng)病變的神經(jīng)損傷通常伴有節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性，其修復(fù)往往是一個漫長的過程。主要通過增強神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。常用藥如甲鈷胺等。

2.4 醛糖還原酶抑制劑 依帕司他能可逆地抑制與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多元醇代謝中葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的醛糖還原酶發(fā)揮作用，用于預(yù)防、改善和治療糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)障礙(麻木感、疼痛)，振動感覺異常及心搏異常(顯示糖化血紅蛋白值高)，具有一定的效果［13］。

2.5 中醫(yī)中藥 現(xiàn)代醫(yī)藥對糖尿病神經(jīng)病變的治療主要是通過對具體某一環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，而且有些藥物的副作用和昂貴價格限制了在臨床更廣泛的應(yīng)用。中醫(yī)藥在該病治療上顯示出明顯的優(yōu)勢，主要治療方法有益氣養(yǎng)陰活血法、溫陽祛濕活血法、活血化瘀法、單味中藥治療等。針刺也具有顯著抗凝、擴(kuò)血管、降低血小板粘聚性、減少纖維蛋白原、改善血流量及微循環(huán)的作用［14，15］。

2.6 抗氧化應(yīng)激治療 抗氧化藥物抗氧化劑阻斷氧化應(yīng)激損傷途徑，正在糖尿病的治療中顯現(xiàn)出日益重要的作用。臨床上常用的抗氧化治療藥物有以下種類:能夠降解自由基的酶類，比如過氧化物歧化酶(SOD);與刺激產(chǎn)生自由基的金屬結(jié)合的蛋白如轉(zhuǎn)鐵蛋白;具有自由基清除能力的抗氧化劑如維生素C、維生素E;其他如噻唑烷二酮類藥物、他汀類降血脂藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等通過不同作用途徑表現(xiàn)出較強的抗氧化作用。此外，SOD類似物、L－肉毒堿以及另外一些中藥制劑也具有通過各種機(jī)制而達(dá)到改善神經(jīng)功能的作用。

近來關(guān)于α－硫辛酸抗氧化應(yīng)激治療糖尿病神經(jīng)病變的研究取得了很大的進(jìn)展，α－硫辛酸(Alpha Lipoic Acid，ALA)是一種屬于維生素B的一類化合物，兼具脂溶性與水溶性的特性，α－硫辛酸(ALA)通過以下機(jī)制發(fā)揮作用:通過清除自由基以及再生其他抗氧化劑發(fā)揮抗氧化作用;增加神經(jīng)內(nèi)谷胱甘肽水平;抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮功能;增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量;增加鈉－鉀ATP酶的活性，使周圍神經(jīng)能量消耗的主要通路恢復(fù)，硫辛酸還有營養(yǎng)作用，使神經(jīng)肽類恢復(fù)正常，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生［16］;螯合鐵、銅等金屬離子降低自由基的產(chǎn)生［17，18］。α－硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變研究(ALADIN)Ⅰ、ALADINⅢ、ALA改善糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變感覺癥狀的觀察(SYDNEY)及NATHANⅡ等共1258例受試者的4個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行的臨床試驗研究結(jié)果表明，ALA 600mg·d－1共3周靜脈滴注可改善DPN的臨床癥狀，增加神經(jīng)反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度［19］。ALADINⅢ研究中，α－硫辛酸(ALA)口服制劑配合輸液可能會達(dá)到良好的治療效果［20，21］。

2.7 對癥治療 對痛性糖尿病神經(jīng)病變，通常采用以下順序治療:甲鈷胺和α－硫辛酸、傳統(tǒng)抗驚厥藥(丙戊酸鈉和卡馬西平等)、新一代抗驚厥藥(普瑞巴林和加巴噴丁等)、度洛西?。?2］、三環(huán)類抗憂郁藥物(阿米替林、丙米嗪和新選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑西肽普蘭等)。

2.8 其他 近年來臨床上應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯(GS)［23］和亞麻酸等治療糖尿病神經(jīng)病變，也取得了一定的療效。

3 前景展望

當(dāng)前糖尿病神經(jīng)病變采取綜合性防治仍為最佳策略。目前研究多集中在糖尿病神經(jīng)病變的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制方面，以期尋找到共同通路，但尚需進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究來闡明其確切發(fā)病機(jī)制及有效藥物。阻斷共病機(jī)制的藥物是目前治療糖尿病神經(jīng)病變的研究方向。在共病機(jī)制學(xué)說的基礎(chǔ)上，Brownlee進(jìn)一步提出減少線粒體ROS的生成和降低磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)的活性可能從根本上防治糖尿病并發(fā)癥，這對于以往作用于單一途徑的抗氧化藥物而言是一大革新［24］，我們期待著這類藥物的出現(xiàn)，能給糖尿病神經(jīng)病變患者帶來福音。

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