趨化因子CXCL12和趨化因子受體CXCR4與胃癌的研究進(jìn)展

何 甜 綜述 唐 慧，郭 強(qiáng) 審校

（云南省第一人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，云南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650032）

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其總體發(fā)病率居惡性腫瘤第四。在不同國(guó)家、地區(qū)，胃癌發(fā)病率差異較大，其中發(fā)病率較高的國(guó)家和地區(qū)包括日本、哥斯達(dá)黎加、秘魯、巴西、中國(guó)、韓國(guó)、智利、中國(guó)臺(tái)灣和一些前蘇聯(lián)的聯(lián)盟國(guó)。近年來(lái)，盡管世界范圍內(nèi)胃癌總體發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但它仍是威脅人類健康的疾病之一，死亡率居惡性腫瘤第二位，五年生存率僅為20%,因67%的患者在確診時(shí)已伴有局部擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其5年期生存率與就診時(shí)疾病的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，胃癌一旦發(fā)生至進(jìn)展期，患者的預(yù)后與以往相比并無(wú)明顯的改善，但如能早期治療，5年期生存率常在90%以上[1,2]。因此，胃癌預(yù)后的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)早期治療，找到能夠預(yù)測(cè)胃癌易早期轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)記和弄清楚發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)制至關(guān)重要。趨化因子CXCL12即基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1），在其趨化因子特異性受體介導(dǎo)作用下，構(gòu)成CXCL12/CXCR4生物軸，形成一個(gè)與細(xì)胞間信息傳遞、細(xì)胞遷移等有密切關(guān)系的偶聯(lián)分子對(duì)，能夠促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,極有可能成為治療胃癌的潛在靶點(diǎn)，現(xiàn)將CXCL12/CXCR4與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

一、CXCL12/CXCR4的分子結(jié)構(gòu)及功能

趨化因子是一組結(jié)構(gòu)同源，功能相似，且能趨化細(xì)胞定向移動(dòng)的小分子泌型蛋白，由70～100個(gè)氨基酸組成。自1987年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)趨化因子IL-8至今已發(fā)現(xiàn)并克隆出趨化因子達(dá)50多種[3]，屬細(xì)胞因子中的最大家族。在趨化因子的分子中都有4個(gè)保守的半胱氨酸（C）。根據(jù)靠近分子氨基端(N端)的前兩個(gè)C間是否插入其它氨基酸,將它們分為4個(gè)亞類：CXC類(插入1個(gè)氨基酸殘基)，亦稱為α類趨化因子，其主要作用于中性粒細(xì)胞，如白細(xì)胞介素-8(IL-8)，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）,γ干擾素誘生的單核因子(Mig);CC類(不插入其它氨基酸殘基)，又稱為β類趨化因子，主要對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞等具有強(qiáng)大趨化活性，如單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)；CX3C類(插入3個(gè)其它氨基酸)，只有不規(guī)則趨化因子(fractalkine)或神經(jīng)元趨化因子(neurotactin)，是唯一膜結(jié)合性趨化因子，主要作用于單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；C類(N端僅1個(gè)C)，只有淋巴細(xì)胞趨化因子(lymphotactin)一個(gè)成員，主要表達(dá)于胸腺，作用于CD8+T淋巴細(xì)胞。目前所發(fā)現(xiàn)的趨化因子主要屬于α類和β類。在分子結(jié)構(gòu)上，皆通過(guò)二硫鍵折疊成為自由的N2端、三個(gè)反向折疊的β2片層和α螺旋的羧基端(C2端)為特征的二級(jí)結(jié)構(gòu)[4,5]。趨化因子受體是一類介導(dǎo)趨化因子行使其功能的七次跨膜GTP蛋白耦聯(lián)受體（GPCR），通常表達(dá)于免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上。7次跨膜區(qū)將分子分成細(xì)胞外自由的N-端、3個(gè)細(xì)胞外環(huán)、3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)和C端幾個(gè)部分。胞內(nèi)第二環(huán)是與異三聚體G蛋白耦聯(lián)部位，有特征的天門冬氨酸-精氨酸-酪氨酸盒（DRYbox）氨基序列[4,6]。根據(jù)其所結(jié)合的配體可將趨化因子受體分為四個(gè)亞家族：CXC類受體（CXCR）、CC 類受體（CCR）、CX3C類受體（CX3CR）和C類受體（CR）。

1.CXCL12：CXCL12屬于趨化因子CXC亞家族,亦成為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）。于1993年由Tashiro等發(fā)現(xiàn)并提出其屬于巨噬細(xì)胞內(nèi)分泌型炎性蛋白超家族成員。之后，Nagasawa等在研究中發(fā)現(xiàn)SDF-1對(duì)淋巴細(xì)胞淋巴前體細(xì)胞的生長(zhǎng)分化具有重要作用，并將其命名為前B細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子（PBSF），其為一小分子質(zhì)量的細(xì)胞因子，具有高度保守性。最近發(fā)現(xiàn)其4個(gè)新亞型：SDF-1γ、SDF-1δ SDF-1ε、SDF-1，它們的編碼基因僅在起始的3個(gè)外顯子完全相同，且有器官表達(dá)差異性。但SDF-1的羧基末端與結(jié)合受體無(wú)關(guān)，故其活性無(wú)太大差別[7,8]。

2.CXCR4：CXCL12的主要受體為CXCR4。根據(jù)其所結(jié)合的配體分類，CXCR4屬于CXC類受體，是一個(gè)由352個(gè)氨基酸構(gòu)成的視紫紅質(zhì)樣的7次跨膜G蛋白耦聯(lián)受體，亦是T細(xì)胞-嗜性HIV-1的主要輔助受體，與其配體CXCL12結(jié)合作用，能夠抑制該類HIV-1的感染性。盡管趨化因子與其受體之間的相互作用具有交叉性，一種趨化因子能與多個(gè)趨化因子受體結(jié)合，一種趨化因子受體也可有幾個(gè)高親和性配體，但目前的研究表明，CXCR4是CXCL12特異性受體，且是唯一的受體，這是由CXCR4對(duì)其配體CXCL12的高度親和力和絕對(duì)特異性所決定的。

3.CXCL12/CXCR4軸：CXCL12與其特異性受體CXCR4結(jié)合，構(gòu)成CXCL2/CXCR4生物軸，形成一個(gè)與細(xì)胞間信息傳遞，細(xì)胞遷移等有密切關(guān)系的耦聯(lián)分子對(duì)，在參與多種生理和病理過(guò)程中，扮演著重要且雙向性的角色，主要表現(xiàn)在，①調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞和血細(xì)胞前體的增殖、遷移和歸巢，參與胚胎的發(fā)育過(guò)程。②在機(jī)體抗感染免疫中抑制和消除病原體，提高機(jī)體的非特異性免疫力。③在組織、器官損傷的情況下，能促使骨髓干細(xì)胞、炎癥細(xì)胞聚集到損傷部位調(diào)節(jié)組織器官的損傷修復(fù)。④能引起非感染性炎癥反應(yīng)，造成器官功能障礙。⑤介導(dǎo)HIV感染。⑥能誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、分泌及轉(zhuǎn)移。CXCL12/CXCR4生物軸雙向性作用的特異性受趨化因子CXCL12產(chǎn)生的時(shí)間和空間限制，由趨化因子受體CXCR4在不同免疫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞亞群及不同組織上的不同水平的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展及對(duì)CXCL12/CXCR4軸的深入研究，可通過(guò)激活或拮抗趨化因子受體CXCR4的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)調(diào)控趨化因子CXCL12的功能，以達(dá)到控制和治療疾病的目的。

二、CXCL12/CXCR4軸與胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)

CXCL12和CXCR4廣泛表達(dá)于許多正常細(xì)胞，如免疫反應(yīng)細(xì)胞、樹突細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞神經(jīng)元等；在許多器官如肝臟、肺、淋巴結(jié)、腎上腺、骨髓等亦表達(dá)CXCL12/CXCR4，另外腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞也分泌SDF-1和/或同時(shí)表達(dá)CXCR4[9]。CXCR4是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的最普遍、最常見的趨化因子受體，據(jù)報(bào)道，至少有23種腫瘤表達(dá)CXCR4，包括上皮癌、間葉癌和造血系統(tǒng)來(lái)源的腫瘤。馬向濤[10]，劉永軍[11]等研究證實(shí)胃癌亦高度表達(dá)CXCR4。

1.直接促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)：與正常胃組織相比，胃癌中SDF-1及CXCR4呈高度表達(dá)，且能促進(jìn)腫瘤繁殖及生長(zhǎng)。一些腫瘤細(xì)胞分子分泌的SDF-1，或者與基質(zhì)細(xì)胞相互作用以旁分泌效應(yīng)分泌的SDF-1與CXCR4結(jié)合后，能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖。Yasumoto[12]等在檢查7個(gè)胃癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)NKPS、NUGC4、KATOⅢ表達(dá)了 CXCR4，尤以NUGC4明顯，其用RT-PCR和免疫組化染色方法研究發(fā)現(xiàn)NUGC4細(xì)胞在mRNA和蛋白質(zhì)水平均高表達(dá)CXCR4，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了NUGC4細(xì)胞存在促增殖和促存活作用。Ding[13]等研究發(fā)現(xiàn)，NUGC4高表達(dá)CXCR4，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活，且被單克隆抗體McAB拮抗后細(xì)胞增殖效應(yīng)下降，提示CXCR4在細(xì)胞的增殖中起著重要的作用。同時(shí),Hashimoto[14]等采用免疫熒光法觀察到NUGC4細(xì)胞經(jīng)雷帕霉素處理后，其GFP-LC3表達(dá)增加，LC3是細(xì)胞內(nèi)自嗜小體膜分子，該結(jié)果提示阻斷CXCL12所誘導(dǎo)的mTOR途徑后能驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞自體吞噬導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，也從另一個(gè)側(cè)面反應(yīng)了CXCL12誘導(dǎo)的抗細(xì)胞自體吞噬作用與胃癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。LUO Jun[15]等也在研究12G5對(duì)細(xì)胞存活的影響中發(fā)現(xiàn)12G5阻斷CXCL12和CXCR4的結(jié)合后，通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排染法活細(xì)胞計(jì)數(shù)，比較共培養(yǎng)體系中SCG7901細(xì)胞的存活率變化，結(jié)果顯示，12c5孵育細(xì)胞24h即出現(xiàn)SCG7901細(xì)胞生存率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），但組內(nèi)比較，24h后細(xì)胞生存率無(wú)明顯下降，上述結(jié)果顯示，阻斷CXCR4/SDF-1后，細(xì)胞生存率明顯下降，通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞的凋亡率，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的凋亡率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CXCR4/SDF-1軸在抑制細(xì)胞凋亡，維持胃癌細(xì)胞增殖過(guò)程中具有重要的生物學(xué)作用。

2.間接促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)：CXCL12/CXCR4除了能直接刺激腫瘤細(xì)胞的抗凋亡、繁殖和生長(zhǎng)外，還促進(jìn)血管增生，從而間接促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是胚胎期參與血管形成的必要因子，在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。研究表明，機(jī)體存在一個(gè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A與SDF-1/CXCR4的調(diào)節(jié)鏈，一方面SDF-1促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的遷移。增殖或游走的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，以發(fā)芽或嵌入的方式形成新生血管，誘導(dǎo)腫瘤血管的形成，另一方面腫瘤細(xì)胞可自身分泌VEGF、bEGF與SDF-l等促血管生成物質(zhì)，這些物質(zhì)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞SDF-I等蛋白的表達(dá)從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖,改變腫瘤細(xì)胞發(fā)生的微環(huán)境，利于腫瘤細(xì)胞的繁殖、生存和生長(zhǎng)。Salvucci[16]對(duì)微血管的發(fā)生及形成中研究發(fā)現(xiàn)了這種相關(guān)性：VEGF和bFGF能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞SDF-1的表達(dá)，同時(shí)通過(guò)阻斷SDF-1/CXCR4的功能，可以抑制血管生長(zhǎng)因子依賴的血管生成。Woo[17]等在對(duì)107例胃癌患者中測(cè)定血清CXCLl2和VEGF濃度，發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清CXCLl2和 VEGF濃度均高于對(duì)照組(P＜0.001)，CXCLl2與胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平呈正相關(guān)(r=0.528，P＜0.001；r=0.789，P＜0.001)，推測(cè)CXCL12、VEGF在胃癌新生血管形成及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著協(xié)同作用。

三、CXCL12/CXCR4與胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

胃癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌患者死亡和預(yù)后差的主要原因之一。作為近年來(lái)研究熱點(diǎn)的CXCL12/CXCR4軸在胃癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。

1.淋巴轉(zhuǎn)移：淋巴轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移方式之一，系復(fù)發(fā)患者死亡的主要原因之一，CXCL12/CXCR4軸在其轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。馬向濤[10]等應(yīng)用Western blot法檢測(cè)40例胃癌組織中CXCL12/CXCR4的表達(dá)，結(jié)果顯示胃癌組織中CXCL12/CXCR4表達(dá)水平明顯高于正常胃粘膜（P＜0.05），32例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中CXCL12/CXCR4蛋白表達(dá)高于原發(fā)癌，提示CXCR4通道可能在胃癌淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用。劉永軍[11]等亦用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)30例胃癌及相應(yīng)胃旁組織，發(fā)現(xiàn)趨化因子受體CXCR4在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的表達(dá)指數(shù)（0.34±0.12）顯著高于無(wú)轉(zhuǎn)移表達(dá)指數(shù)（0.23±0.07），結(jié)果表明CXCR4的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)。目前，王劍威[18]等在用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)60例胃癌、30例正常胃黏膜組織中SDF-1和CXCR4的蛋白表達(dá)情況中發(fā)現(xiàn)胃癌組織中SDF-1和CXCR4蛋白的陽(yáng)性表達(dá)均高于正常胃黏膜組織,差異有顯著性(uc＝4.013、3.694，P＜0.001)，胃癌組織SDF-1及CXCR4陽(yáng)性表達(dá)與癌組織有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(uc＝3.032、2.427，P＜0.05)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組癌組織中SDF21和CXCR4的陽(yáng)性表達(dá)均高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，表明SDF-1及其受體CXCR4在胃癌發(fā)生和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。

2.腹膜轉(zhuǎn)移：腹膜轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期胃癌患者常見的死亡原因，伴腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者5年生存率約為2%，目前，對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移胃癌與SDF-1及CXCR4的相關(guān)性及機(jī)制的研究，國(guó)外已有較詳細(xì)的報(bào)道。Yasumo[12]等在49例伴有腹膜轉(zhuǎn)移的IV期胃癌患者的癌性腹水中檢測(cè)到高表達(dá)的CXCL12，其中，在33例僅腹膜轉(zhuǎn)移的的患者中，22（67%）例CXCR4免疫組化檢測(cè)成陽(yáng)性表達(dá)，而在16例伴其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例中只有4（25%）例呈陽(yáng)性，該研究結(jié)果表明CXCL12/CXCR4軸在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中起重要作用，CXCR4有可能成為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)。Zieker[19]等研究發(fā)現(xiàn)在腹膜轉(zhuǎn)移性腫瘤中，磷酸甘油酸酯激酶-1的過(guò)度表達(dá)會(huì)增加CXCR4的表達(dá)，而CXCR4又能增加CXCL12的表達(dá)，高表達(dá)的CXCL12和CXCR4與腫瘤轉(zhuǎn)移率的增加及惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)移歸巢有關(guān)。最近，Hashimoto[14]等還發(fā)現(xiàn)阻斷CXCR4-雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路是阻止胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效治療策略。

四、CXCL12/CXCR4軸與胃癌生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制

腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)制與正常細(xì)胞在發(fā)育、器官發(fā)生及免疫過(guò)程有相似之處，趨化因子與其受體結(jié)合，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用是建立在其生理作用機(jī)制上，通過(guò)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制實(shí)現(xiàn)。人們亦提出了腫瘤細(xì)胞基于趨化因子實(shí)現(xiàn)器官特異性轉(zhuǎn)移的理論模型，即不同的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)特異性趨化因子受體，而有些器官高表達(dá)其相應(yīng)的趨化因子配體，腫瘤細(xì)胞借助趨化因子與其受體的特異性結(jié)合力，最終實(shí)現(xiàn)向這些器官的特異性轉(zhuǎn)移。其機(jī)制包括各種復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)外有序的相互作用，被稱為“信號(hào)或歸巢”假說(shuō)（signaling or“homing”hypothesis），補(bǔ)充了經(jīng)典的“種子和土壤”假說(shuō)與“機(jī)械轉(zhuǎn)移”假說(shuō)在分子水平上的不足。它涉及腫瘤細(xì)胞的遷移、黏附、侵襲、生長(zhǎng)、新生血管生成、特異性轉(zhuǎn)移器官的歸巢等這幾個(gè)關(guān)鍵步驟[20]。

1.胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)CXCL12與CXCR4結(jié)合導(dǎo)致G蛋白結(jié)構(gòu)改變，激活多個(gè)信號(hào)通路：MAPK、ERK1/2和SAPK/JNK通路等。目前研究發(fā)現(xiàn)SDF-1激活ERK-1/2和AKt信號(hào)通路，降解膠原纖維破壞基底膜，減少腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖[21]。同時(shí)，SDF-1還增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)增殖細(xì)胞核抗原并下調(diào)裂解的caspase-3與抑制凋亡[22]。此外，促血管新生也是其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的主要因素之一[16]。

2.細(xì)胞遷移：細(xì)胞遷移是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的一個(gè)特征。CXCL12/CXCR4調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移過(guò)程所起的作用是多方面的。主要作用為：①增強(qiáng)胃癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力。CXCL12激活CXCR4后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白纖維肌動(dòng)蛋白束的數(shù)量和厚度增加，磷脂酰肌醇-3激酶激活，鈣流量增加和偽足形成，使表達(dá)CXCR4的腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力及侵襲力，更加容易穿過(guò)基質(zhì)膠、內(nèi)皮細(xì)胞層、骨髓間質(zhì)和成纖維細(xì)胞單細(xì)胞層[23]。②提高胃癌細(xì)胞與基質(zhì)附著力。CXCL12通過(guò)激活細(xì)胞表面的各種黏附因子如（整合素）調(diào)節(jié)細(xì)胞與纖維蛋白、纖維蛋白原、間質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[24]，有利于腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮組織黏附以及遠(yuǎn)處臟器中的定植，增強(qiáng)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。③增加胃癌細(xì)胞侵襲力。CXCL12可以通過(guò)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞生成和分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9），使腫瘤細(xì)胞更易于跨膜遷移,并且上調(diào)了如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞穿過(guò)血管基底膜、微血管形成等，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲力的增加，進(jìn)而導(dǎo)致胃癌高度侵襲性生物行為[25]。④利于免疫逃避。目前研究還發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞能通過(guò)釋放exosomes呈遞凋亡信號(hào)給抗腫瘤的T細(xì)胞，有利與腫瘤細(xì)胞免疫逃避，增加胃癌轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)[26]。此外，到實(shí)體腫瘤增殖到一定體積時(shí)，由于微血管的相對(duì)不足，導(dǎo)致供氧相對(duì)不足，乏氧誘導(dǎo)因子-Ia（HIF-1a）高表達(dá)，同時(shí)能誘導(dǎo)產(chǎn)生磷酸甘油酸酯激酶-1（PGK-1），迅速提供ATP供腫瘤利用，PGK-1是CXCR4/CXCLl2通路的上調(diào)因子，介導(dǎo)CXCR4/CXCLl2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[19]。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，CXCL12/CXCR4通路在胃癌發(fā)病與疾病進(jìn)展中具有重要作用，其促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、血管形成、抵抗凋亡，極有潛力成為抗胃癌治療的新靶點(diǎn)。近年來(lái)，實(shí)驗(yàn)常用CXCR4抑制劑如AMD3100、T140、12G5等抑制腫瘤細(xì)胞增殖與遷移。同時(shí)亦有研究利用RNAi技術(shù)，用siRNA抑制CXCR4的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖與遷移。但這些研究仍處在體外實(shí)驗(yàn)階段，其具體分子機(jī)制、與其他細(xì)胞因子之間相互作用、各信號(hào)通路之間的交叉作用、調(diào)節(jié)的始動(dòng)因素等并未完全闡明，同時(shí)，CXCL12/CXCR4對(duì)作為胃癌發(fā)展重要階段的癌前病變的研究罕見報(bào)道，相信不久的將來(lái)，隨著研究不斷深入，CXCL12/CXCR4在腫瘤及癌前病變中的作用機(jī)制和其在臨床的意義將得到更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。此外，CXCL12和CCR6聯(lián)合其他因子如VEGF等對(duì)早期發(fā)現(xiàn)胃癌及其轉(zhuǎn)移具有重要意義，能使胃癌早發(fā)現(xiàn)早治療，造福人類。

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