淺析雙氯芬酸鈉的藥物聯(lián)用

唐靜怡，徐 智

（1.中南大學(xué)藥學(xué)院藥物分析學(xué)教研室，長沙 410013；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥劑科，長沙 410008）

雙氯芬酸鈉作為傳統(tǒng)非甾體抗炎藥的典型代表，在臨床被廣泛用于解熱、鎮(zhèn)痛、消炎與抗風(fēng)濕，并具有顯著療效。但隨著應(yīng)用的普及，其引起的藥物不良反應(yīng)（ADRs）也不可忽視，如胃腸道潰瘍、便血等［1］。近年來，臨床上開始將雙氯芬酸鈉與其他藥物聯(lián)用，以期在減小藥物ADRs發(fā)生率的同時達(dá)到更好的療效。本文現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)案例，將雙氯芬酸鈉與其他藥物聯(lián)用的療效、ADRs等作一綜述，為臨床安全、合理聯(lián)用雙氯芬酸鈉與其他藥物提供信息與參考依據(jù)。

1 雙氯芬酸鈉與其他藥物的聯(lián)用

1.1 雙氯芬酸鈉與抗炎、鎮(zhèn)痛類藥物聯(lián)用

1.1.1 雙氯芬酸鈉與阿片類藥物的聯(lián)用 阿片類藥物常被用于癌癥等中重度疼痛的鎮(zhèn)痛，但隨著病程發(fā)展，阿片類藥物的劑量也必須隨之增加，繼而會發(fā)生ADRs與藥物成癮性。顧悅超等［2］嘗試將雙氯芬酸鈉與嗎啡控釋片聯(lián)用，觀察其對轉(zhuǎn)移性骨腫瘤疼痛的鎮(zhèn)痛效果與ADRs，并與單獨使用嗎啡緩釋片相比較。實驗結(jié)果為聯(lián)合用藥組的止痛效果顯著高于單獨用藥組（P＜0.05），而二者的毒副反應(yīng)發(fā)生率并無顯著性差異。何一平［3］嘗試將注射用雙氯芬酸鈉利多卡因與嗎啡注射劑交替使用，以治療長期使用嗎啡注射劑的晚期癌癥病人。結(jié)果68例病人中，疼痛完全緩解40例（58.8%），且完全緩解者中有35例最終停用嗎啡。說明雙氯芬酸鈉與阿片類藥物聯(lián)用能替代阿片類藥物發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，并能減少阿片類藥物成癮性等ADRs。

Miranda等［4］分別將嗎啡與雙氯芬酸鈉等8種不同的非甾體抗炎藥聯(lián)用，觀察其鎮(zhèn)痛作用并記錄藥效曲線，發(fā)現(xiàn)實驗所得的半數(shù)有效量（ED50）要顯著低于理論ED50，藥物交互作用指數(shù)（實驗ED50／理論ED50）均＜1，表明嗎啡與8種非甾體抗炎藥均有相加或協(xié)同作用。其中，嗎啡與雙氯芬酸鈉的藥物交互作用指數(shù)為0.440。另外，給藥前先用阿片受體拮抗劑納曲吲哚（naltrindole）處理動物模型，再接受相同處理，觀察藥效曲線并記錄ED50。比較處理前實驗ED50與納曲吲哚處理后的ED50，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與此類似，Miranda等采用阿片受體拮抗劑納曲酮（naltrexone），用相同的實驗方法考察嗎啡與非甾體類抗炎藥對于脊椎的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，也得到類似結(jié)果［5］。實驗表明，阿片受體拮抗劑并不能翻轉(zhuǎn)嗎啡與非甾體類抗炎藥聯(lián)用所致的鎮(zhèn)痛效果，其機(jī)制尚不明確。

1.1.2 雙氯芬酸鈉與糖皮質(zhì)激素類藥物的聯(lián)用 雙氯芬酸鈉常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用于眼科手術(shù)后的消炎。陸斌等［6］動態(tài)觀察雙氯芬酸鈉聯(lián)合地塞米松滴眼劑對人工晶體植入術(shù)后眼內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響，比較聯(lián)合用藥和單獨用藥的差別。實驗觀察術(shù)后1、3、7d病人不適癥狀、房水混濁程度、前房內(nèi)纖維蛋白反應(yīng)和ADRs。結(jié)果提示，聯(lián)合用藥組前房內(nèi)炎癥反應(yīng)消退明顯加快，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且使用過程中未見明顯不良反應(yīng)。說明其聯(lián)用效果顯著優(yōu)于藥物單獨使用。

1.1.3 雙氯芬酸鈉與阿托品聯(lián)用 腎絞痛是由于尿路梗阻、腎盂內(nèi)壓力升高，引起前列腺素E2（PGE2）生成增加而擴(kuò)張血管、利尿，使腎盂內(nèi)壓力驟升所致。阿托品為M膽堿受體阻斷劑，能解除輸尿管平滑肌痙攣，雙氯芬酸鈉則可抑制PGE2生成。吳偉等［7］將雙氯芬酸鈉聯(lián)合阿托品（觀察組）用于治療腎絞痛，并與單獨使用雙氯芬酸鈉（對照組1）或阿托品（對照組2）的效果予以比較。結(jié)果顯示，觀察組與對照組比較，差異在鎮(zhèn)痛效果上無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在鎮(zhèn)痛有效級別上有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；對照組2鎮(zhèn)痛效果明顯低于上述兩組。觀察組ADRs發(fā)生率與對照組1類似，與對照組2相比，惡心、嘔吐、眩暈等ADRs明顯減少。提示雙氯芬酸鈉聯(lián)合阿托品治療腎絞痛療效確切，ADRs少。

1.1.4 雙氯芬酸鈉與氨酚曲馬多聯(lián)用 雙氯芬酸鈉常與氨酚曲馬多聯(lián)用于中重度疼痛的治療。雙氯芬酸鈉顯效快，維持時間長，安全性相對高，但用于中重度疼痛時，其止痛效果稍顯不足。氨酚曲馬多則對于中重度疼痛具有顯效率高、起效快的特點。黃明坦等［8］將兩者聯(lián)合用于中重度疼痛病人，并與兩種藥單獨使用進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用能達(dá)到最佳的疼痛緩解度、鎮(zhèn)痛效果和滿意程度，且ADRs發(fā)生率與單獨使用氨酚曲馬多類似，停藥后未見后遺癥，較為安全。

1.1.5 雙氯芬酸鈉與利多卡因聯(lián)用 雙氯芬酸鈉與利多卡因多用于人工流產(chǎn)術(shù)中止痛，以便手術(shù)順利進(jìn)行。吳靜［9］將雙氯芬酸鈉與利多卡因聯(lián)用，與兩藥單獨用于人流術(shù)各60例，進(jìn)行綜合對比觀察。結(jié)果表明，與單獨用藥相比，聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)痛效果、ADRs發(fā)生率等多項指標(biāo)差異均有顯著意義（P＜0.05），說明雙氯芬酸鈉與利多卡因聯(lián)用優(yōu)于兩種藥物單獨使用。

1.1.6 雙氯芬酸鈉與鹽酸乙哌立松聯(lián)用 高中偉［10］將雙氯芬酸鈉與中樞骨骼肌松弛劑鹽酸乙哌立松聯(lián)用，觀察其對于慢性腰腿痛的臨床療效，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于單獨使用雙氯芬酸鈉。

1.2 雙氯芬酸鈉與胃腸道保護(hù)藥聯(lián)用 為了防止雙氯芬酸鈉在使用過程中出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，醫(yī)師常同時開具胃腸道保護(hù)藥。Tsumura等［11］在208份回收調(diào)查問卷中發(fā)現(xiàn)，80%的醫(yī)師表明使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的病人有胃腸道不適癥狀，59%的醫(yī)師依據(jù)自己的經(jīng)驗或依照藥品使用規(guī)范等給病人開具胃腸道保護(hù)藥與NSAIDs聯(lián)用。其中包括胃黏膜保護(hù)劑（32.2%）、組胺H2受體拮抗劑（26.4%）、前列腺素類似物（17.0%）或質(zhì)子泵抑制劑（16.2%）。有67%的醫(yī)師報道病人在使用這些藥物后胃腸道癥狀減輕。

1.3 雙氯芬酸鈉與傳統(tǒng)中藥聯(lián)用 近年來，雙氯芬酸鈉與傳統(tǒng)中藥聯(lián)用的比例增大，主要用于解熱、鎮(zhèn)痛。葛林通等［12］采用丹參、雙氯芬酸鈉和β－七葉皂苷鈉聯(lián)合治療嚴(yán)重偏頭痛，并以單用雙氯芬酸鈉組作為對照組，比較兩組療效。結(jié)果實驗組與對照組的偏頭痛控制率為32%與7%，總有效率為96%與64%，二者差別均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），說明聯(lián)合用藥治療嚴(yán)重偏頭痛療效更佳。中藥“清痹方”中的白英、蛇舌草等成分具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用，而砂仁、淮山藥的和胃作用可抵抗雙氯芬酸鈉對胃黏膜的刺激。楊云柯等［13］將“清痹方”與雙氯芬酸鈉聯(lián)用作為治療組，以雙氯芬酸鈉為對照組來觀察其對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效。實驗結(jié)果顯示，治療組的總有效率顯著優(yōu)于對照組，且ADRs少，說明雙氯芬酸鈉與中藥“清痹方”聯(lián)用，可以顯著改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀，減少NSAIDs的用量，起到增效解毒的作用。

章麗萍［14］聯(lián)合中藥（主方生地、制首烏等）、云克與慢作用抗風(fēng)濕藥（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、雙氯芬酸鈉）治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并以慢作用抗風(fēng)濕藥為對照組比較其療效。試驗發(fā)現(xiàn)治療組總有效率高于對照組（88%vs 69%），兩組差別具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且均未發(fā)現(xiàn)明顯 ADRs，說明聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥。

2 藥物聯(lián)用不良反應(yīng)

總體來說，雙氯芬酸鈉與其他藥物聯(lián)用比單獨使用時ADRs發(fā)生率要低，但也要注意有特定病史病人的聯(lián)用藥物選擇。Kampitak［15］曾報道了一例雙氯芬酸鈉與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）咪達(dá)普利（imidapril）聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重周期性血管性水腫的病例。該病人未服用NSAIDs時也曾出現(xiàn)過類似癥狀，現(xiàn)因關(guān)節(jié)疼痛2d而服用雙氯芬酸鈉，與此同服的藥物有咪達(dá)普利、格列吡嗪、二甲雙胍、非諾貝特、阿替洛爾、氫氯噻嗪和硝苯地平。病人無相關(guān)病史，所有檢查均正常，停用咪達(dá)普利和雙氯芬酸鈉后癥狀自動緩解。由于ACEIs類藥物本身就可引起血管性水腫，NSAIDs類藥物也可由免疫反應(yīng)等引起血管性水腫，故懷疑當(dāng)兩者合用時，雙氯芬酸鈉加速惡化了病人的血管性水腫。

曹高忠等［16］報道了一例NSAIDs聯(lián)用導(dǎo)致的急性腎衰竭。該病人因左膝關(guān)節(jié)腫痛就診，給予青霉素鈉與美洛昔康治療，后又使用雙氯芬酸鈉與美洛昔康聯(lián)用，服用后2d出現(xiàn)急性腎衰竭癥狀。該病人無藥物致變態(tài)反應(yīng)史和腎病史，服用美洛昔康并無異常，加服雙氯芬酸鈉2d后出現(xiàn)急性腎損傷癥狀，故考慮與同時服用美洛昔康片和雙氯芬酸鈉膠囊有關(guān)。兩者均為NSAIDs，推測兩者聯(lián)用可能會增加ADRs。廖藝等［17］也報道了一例雙氯芬酸鈉與來氟米特聯(lián)用所致腎衰竭的病例。該病人有慢性腎功能不全，因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎服用雙氯芬酸鈉，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，又加服來氟米特后，病人出現(xiàn)腎衰竭癥狀。停用來氟米特后癥狀有所好轉(zhuǎn)，故推測ADR為兩者聯(lián)用所致。由于雙氯芬酸鈉過量可引起腎損害，與來氟米特聯(lián)用時血漿游離藥物濃度升高，從而導(dǎo)致病人出現(xiàn)腎衰竭癥狀。

此外，雷新惠［18］報道了草木犀流浸膏片與雙氯芬酸鈉聯(lián)用所導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)一例。該病人無家族藥物過敏史與既往藥物過敏史，因骨關(guān)節(jié)炎給予雙氯芬酸鈉與草木犀流浸膏片，病人服用后出現(xiàn)急性蕁麻疹癥狀。初步判定為雙氯芬酸鈉所致，但兩者聯(lián)用是否會誘發(fā)急性蕁麻疹尚不可知。

3 結(jié) 語

本文通過整理分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸鈉與鎮(zhèn)痛、抗炎藥物及相應(yīng)傳統(tǒng)中藥等聯(lián)用能顯著提高鎮(zhèn)痛作用，降低ADRs發(fā)生率。但是在選擇藥物聯(lián)用時也需警惕特定藥物容易誘發(fā)的ADRs，用藥前要注意詢問病人病史和用藥史，根據(jù)病人個體情況謹(jǐn)慎選擇聯(lián)用藥物，應(yīng)盡量避免兩種及以上NSAIDs合用。總之，臨床上嘗試雙氯芬酸鈉以聯(lián)合用藥的方式增強(qiáng)藥物療效并降低藥物ADRs發(fā)生率，以提高藥物的有效性和安全性，是一個值得探討的話題。

［1］屈統(tǒng)友，葉佳佳.雙氯芬酸鈉的不良反應(yīng)［J］.海峽藥學(xué)，2009，21（5）:202－203.Qu TongYou，Ye JiaJia.The adverse reactions of diclofenac sodium［J］.Strait Pharm J，2009，21（5）:202－203.Chinese.

［2］顧越超，張 勇.雙氯芬酸鈉聯(lián)合嗎啡控釋片治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤疼痛［J］.中國癌癥雜志，2004，14（1）:78－79.Gu YueChao，Zhang Yong.Morphine controlled－release tablets plus diclofenac sodium in the treatment of pain of bone metastatic carcinoma［J］.China Oncol，2004，14（1）:78－79.Chinese with abstract in English.

［3］何一平.注射用雙氯芬酸鈉利多卡因與嗎啡合用治療晚期癌癥68例療效觀察［J］.中國醫(yī)療前沿，2010，5（10）:43.He YiPing.The effectiveness of diclofenac sodium lidocaine injection combined with morphine in 68patients with terminal cancer［J］.Nat Med Front China，2010，5（10）:43.Chinese.

［4］Miranda H F，Pinardi G.Lack of effect of naltrindole on the spinal synergism of morphine and non－steroidal antiinflammatory drugs （NSAIDs）［J］.J Physiol Pharmacol，2009，60（2）:71－76.

［5］Miranda H F，Pinardi G.Lack of effect of naltrexone on the spinal synergism between morphine and non steroidal antiinflammatory drugs［J］.Pharmacol Rep，2009，61（2）:268－274.

［6］陸 斌，楊衛(wèi)華，周方興.單獨或聯(lián)合應(yīng)用雙氯芬酸鈉和地塞米松類滴眼劑對人工晶體植入術(shù)后眼內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2004，24（2）:51－52.Lu Bin，Yang WeiHua，Zhou FangXing.The effect of combination or alone of diclofenac sodium and dexamethasone eye drops on intraocular inflammation after intraocular lenses implantation［J］.Clin Med，2004，24（2）:51－52.Chinese.

［7］吳 偉，鄺 蕾.雙氯芬酸鈉聯(lián)合阿托品用于腎絞痛鎮(zhèn)痛的效果觀察［J］.護(hù)理學(xué)雜志:綜合版，2003，18（11）:862－863.Wu Wei，Kuang Lei.Diclofenac sodium in combination with atropine treating renal colic［J］.J Nurs Sci，2003，18（11）:862－863.Chinese with title in English.

［8］黃明坦，葉澤兵，梁國挺.雙氯芬酸鈉和氨酚曲馬多治療中重度疼痛療效及安全性的比較［J］.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，31（1）:48－49.Huang MingTan，Ye ZeBing，Liang GuoTing.Comparison of effect and safety of diclofenac sodium，paracetamol and tramadol hydrochloride in treatment of moderate－severe pain［J］.J Mudanjiang Med Univ，2010，31（1）:48－49.Chinese.

［9］吳 靜.雙氯芬酸鈉聯(lián)合利多卡因在人工流產(chǎn)術(shù)中的臨床應(yīng)用［J］.中國臨床保健雜志，2004，7（6）:417－418.Wu Jing.A clinical application of diclofenac sodium combi－nated with lidocaine in artificial abortion［J］.Chin J Clin Healthcare，2004，7（6）:417－418.Chinese with abstract in English.

［10］高中偉.雙氯芬酸鈉聯(lián)合鹽酸乙哌立松治療慢性腰腿痛臨床療效觀察［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（11）:43－44.Gao ZhongWei.The effect of combination of diclofenac sodium and eperisone hydrochloride in treatment of chronic lumbodynia and leg ache［J］.Med Innov Chin，2011，8（11）:43－44.Chinese.

［11］Tsumura H，Tamura I，Tanaka H，et al.Prescription of nonsteroidal anti－inflammatory drugs and co－prescribed drugs for mucosal protection:analysis of the present status based on questionnaires obtained from orthopedists in Japan［J］.Intern Med，2007，46（13）:927－931.

［12］葛林通，林 力，張 晉.丹參、雙氯芬酸鈉和β－七葉皂苷鈉聯(lián)用治療嚴(yán)重偏頭痛療效分析［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2002，7（3）:250－251.Ge LinTong，Lin Li，Zhang Jin.Analysis of the effect of the combination of Radix salviae miltiorrhizaenovolten，diclofenac and soldium aescinate in treatment of severe migraine［J］.Chin J Clin Pharmacol Ther，2002，7（3）:250－251.Chinese with abstract in English.

［13］楊云柯，梅振武，滕 穎.“清痹方”合雙氯芬酸鈉聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2002，9（4）:443－444.Yang YunKe，Mei ZhenWu，Teng Ying.Clinical evaluation of“Qingbifang”combined with diclofenac sodium in the treat－ment of rheumatoid arthritis［J］.Clin Med J China，2002，9（4）:443－444.Chinese with abstract in English.

［14］章麗萍.綜合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎32例療效觀察［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2009，30（10）:17.Zhang LiPing.The effect of comprehensive therapy of 32patients with rheumatoid arthritis［J］.Yunnan Tradit Chin Med Materia Medica，2009，30（10）:17.Chinese.

［15］Kampitak T.Recurrent severe angioedema associated with imidapril and diclofenac［J］.Allergol Int，2008，57（4）:441－443.

［16］曹高忠，胡盧豐.非甾體類抗炎藥聯(lián)用致急性腎衰竭1例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29（10）:1383.Cao GaoZhong，Hu LuFeng.One case report of acute renal failure induced by combination of non－steroidal anti－inflammatory drugs［J］.Herald Med，2010，29（10）:1383.Chinese.

［17］廖 藝，韋 寧.雙氯芬酸鈉合用來氟米特致腎衰竭1例［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2008，17（2）:102－103.Liao Yi，Wei Ning.One case report of renal failure induced by combination of diclofenac sodium and leflunomide［J］.Chin J Pharmacoepidemiol，2008，17（2）:102－103.Chinese.

［18］雷新惠.草木犀流浸膏片及雙氯芬酸鈉致變態(tài)反應(yīng)1例［J］.中國藥師，2006，9（6）:547.Lei XinHui.One case report of allergy induced by Melilotus fluid extract tablets and diclofenac sodium［J］.China Pharmacist，2006，9（6）:547.Chinese.