140例局部復發(fā)鼻咽癌患者三維適形放療的療效分析

邱素芳 林少俊 陸軍 周衍 潘建基

福建醫(yī)科大學教學醫(yī)院，福建省腫瘤醫(yī)院放療科，*流行病學室，福建 福州，350014

鼻咽癌是放射敏感腫瘤，放射治療是其最主要的根治手段。隨著放療技術(shù)的進步，鼻咽癌的局部控制率近年可達85%［1］，但局部復發(fā)仍是治療失敗以及死亡的主因之一(尤其對局部晚期且接受常規(guī)放療的患者)［2］。

對鼻咽癌局部復發(fā)的治療手段較為局限，雖然手術(shù)治療、后裝插植或粒子植入放療、立體定向放療及外照射等手段均有應(yīng)用［3-5］，但若復發(fā)時鼻咽腫塊范圍廣，屆時再采用外科手術(shù)、腔內(nèi)后裝插植或粒子植入放療以及立體定向放療等方法會受到限制。高劑量的外照射仍是復發(fā)患者的主要治療手段，尤其是復發(fā)時局部腫塊大或侵犯范圍較廣的患者［6-7］。

常規(guī)的再次放療往往可導致嚴重的并發(fā)癥及后遺癥，如：鼻咽潰瘍，聽力下降，顳葉壞死、放射性腦病、后組顱神經(jīng)損傷和(或)張口困難等［7］。

三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT)是一種先進的治療技術(shù)，可通過不同入射角度的多野(通常采用5～7野)照射，使照射靶區(qū)從三維方向與腫瘤靶區(qū)形狀一致，使靶區(qū)劑量分布更合理，并減少對鄰近正常組織的照射［8］。目前關(guān)于3D-CRT治療復發(fā)鼻咽癌的報道尚少，本研究旨在分析局部復發(fā)鼻咽癌采用3D-CRT治療后(有或無合并化療)的療效及放療后的遠期不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 患者及治療前評估

本院自1997年5月-2009年6月共有140例經(jīng)活檢和(或)通過CT/MRI影像診斷顱底骨質(zhì)破壞或顱神經(jīng)癥狀進展而被確診為局部復發(fā)的鼻咽癌患者接受了3D-CRT治療，中位復發(fā)間歇時間為27.5個月(3～156個月)。治療前詢問完整的病史，并進行體檢、纖維鼻咽鏡、血象及肝腎功能、電解質(zhì)檢查、尿檢、胸部X片、腹部B超、頭頸CT/MRI、心電圖、骨掃描以及口腔科等檢查。自2005年7月起用頭頸部MRI代替CT檢查，PET/CT的檢查可根據(jù)病情由醫(yī)師決定是否進行。10例合并頸部復發(fā)者的頸部未進行活檢。所有患者均根據(jù)AJCC1997第五版進行重新分期。 患者的一般情況見表1。

表1 患者一般情況Tab.1 The characteristics of the patients

1.2 3D-CRT治療

所有患者用熱塑面膜仰臥位固定。CT自頭頂?shù)芥i骨頭下2 cm，層距3 mm掃描，并予增強掃描。自2005年7月后MRI/CT影像采用Masterplan?version 1.5，Nucletron BV軟件進行融合。

原發(fā)灶大體腫瘤體積(gross tumor vol，ume，GTV)，如 GTV-P、GTV-N，包括CT/MRI圖像上可見的腫塊，臨床靶體積(clinical target volume，CTV)包括CTV-P，CTV-N，在GTV外放8～10 mm，若腫塊靠近腦干或脊髓，則外放的照射邊界更小，最小的距離為3 mm，以保護腦干、脊髓的受量不超過允許的耐受劑量。對于頸部淋巴引流區(qū)不再行預防性照射?？紤]到系統(tǒng)及擺位誤差，CTV外放3 mm為PTV。危及器官包括腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、顳葉、垂體、顳頜關(guān)節(jié)、眼球、晶體以及腮腺等；危及器官的受量在計劃過程中根據(jù)首程放療的劑量個體化限定，但必須在RTOG規(guī)定的耐受范圍內(nèi)。

治療計劃采用荷蘭核通的 Plato?treatment planning software system (RTS?version 2.6.4) ，同時采用等中心共面或非共面技術(shù)；等中心點置于GTV-P的中心。最小的計劃劑量GTV-P為≥50 Gy (單次分割2 Gy/1.8 Gy，每天1次， 每周5 d) 。設(shè)計5～7個共面照射野，使用醫(yī)科達加速器和多葉光柵。超分割3D-CRT是指每天2次，每次1.3 Gy，每周5 d。1例患者的治療計劃等劑量線及劑量-體積直方圖見圖1、2。

1.3 化療

鑒于目前對于局部復發(fā)的鼻咽癌尚無標準的化療方案，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的總體健康狀態(tài)綜合考慮是否給予聯(lián)合化療。本研究中65例接受了2～6個周期以鉑類為主的單藥或聯(lián)合化療的新輔助和(或)同步輔助化療方案。

1.4 隨訪

所有患者在治療期間每周行檢查以便臨床了解其腫塊的退縮情況，接受化療者需每周檢查血常規(guī)、肝腎功能。治療后2年內(nèi)每3個月復查1次，3年后每半年復查1次，5年后每年復查1次，每次復查項目包括全身的體檢、血常規(guī)、VCA-IgA、VCA-EA、鼻咽纖維鏡、胸部X片、腹部B超以及頭頸MRI，并根據(jù)RTOG/EORTC放療的不良反應(yīng)評估標準記錄不良反應(yīng)及后遺癥。

1.5 統(tǒng)計學處理

局部區(qū)域復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間從3D-CRT結(jié)束時計算?？偵媛?overall survival，OS)指自診斷復發(fā)到死亡或末次隨訪之間的時間，局部區(qū)域控制率(locoregional recurrence-free，LRRFS)、無瘤生存率(disease-free survival survival，DFS)、生存率采用Kaplan-Meier 統(tǒng)計方法處理；用log-rank檢驗進行單因素分析不同預后因素，Cox回歸風險模型進行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效

140例患者中有10例因放療不良反應(yīng)照射劑量＜5 000 cGy，中位照射劑量62 Gy(39～82 Gy)，中位隨訪時間為25.5個月(3～135個月)，1、3、5年的OS、DFS、LRRFS分別為：76.03% vs 44.53% vs 31%，74.23% vs 42.82% vs 29.13%，75.44% vs 44.19% vs 30.76%(圖3)。

至末次隨訪時間2010年8月，共有98例患者死亡，其中死于腫瘤復發(fā)40例，腫瘤轉(zhuǎn)移33例，鼻咽出血10例，其他腫瘤8例，車禍2例，原因不明5例。42例存活患者中有4例復發(fā)，2例骨轉(zhuǎn)移，2例肝轉(zhuǎn)移。

2.2 不良反應(yīng)

48例患者出現(xiàn)3～4度嚴重的不良反應(yīng)，其中鼻咽潰瘍13例(9.29%)，顱神經(jīng)損傷21例(15%)，張口困難20例(14.3%)，聽力下降16例(11.4%)。

2.3 預后因素

預后因素包括：性別、年齡、治療方案(有無合并化療)、再次放療(常規(guī)3D-CRT；超分割3D-CRT)、總劑量、原發(fā)T分期、復發(fā)T分期以及復發(fā)間歇時間進行單因素和多因素分析。年齡為獨立預后不良因素(圖4，表2、3)。

圖1 1例3D-CRT患者CT模擬圖像橫斷(A、B)、矢狀(C)及冠狀(D)等劑量線分布圖Fig.1 Transverse CT simulation images at the levels of inferior(A) and superior(B) levels of the nasopharynx, sagittal(C)and coronal(D) CT simulation images

圖2 1例3D-CRT患者的計劃DVH圖Fig.2 Cumulative dose-volume histogram of a typical patient

圖3 Kaplan-Meier分析的生存曲線圖Fig.3 Kaplan-Meier curves showed survival

3 討 論

對復發(fā)鼻咽癌再次放療的目的是提高患者的局部控制率與生存率，同時盡可能減少對周圍正常組織的損傷。

鼻咽癌經(jīng)過及時、規(guī)范的根治性放療或綜合放、化療，仍有20%～30%的患者出現(xiàn)局部和(或)區(qū)域復發(fā)。鼻咽局部和顱底復發(fā)是鼻咽癌放療后主要的局部失敗原因［9-11］。大量回顧性資料表明，挽救性治療手段對于單一局部復發(fā)的患者可以提高其生存率(尤其是局部T1-2復發(fā)者)［12］。對于鼻咽局部T1-2復發(fā)者，手術(shù)或是后裝治療均為有效的手段［13］。一些放療中心報道的治療結(jié)果顯示，腔內(nèi)或組織間插植對于鼻咽局部復發(fā)的患者也是可行的方法［14-15］。Law等［16］報道采用192Ir組織間粒子種植DT 50～55 Gy，5年的局部控制率為85%，中、重度并發(fā)癥發(fā)生率為47%。Leung等［17］用高劑量率腔內(nèi)加外照射治療復發(fā)鼻咽癌的結(jié)果表明，高劑量和局部早期復發(fā)與預后相關(guān)。

圖4 多因素分析不同情況下的總生存曲線圖Fig.4 Kaplan-Meier curves of overall survival by different conditions

表2 單因素預后分析Tab.2 Univariate analysis of potential prognostic factors

表3 多因素預后分析Tab.3 Multivariate analysis of potential prognostic factors

立體定向放療也用于復發(fā)鼻咽癌的治療［18-23］。立體定向放療的精確技術(shù)能夠使靶區(qū)接受高劑量放療，對周圍正常組織的影響不大，尤其適合靠近重要正常組織的腫瘤；立體定向放療操作時要求經(jīng)MRI/CT影像融合勾畫出腫瘤，使用有創(chuàng)內(nèi)嵌式體架固定體位。多項研究報道該方法2年的局部控制率為55%～92%；但立體定向治療后的并發(fā)癥(包括頸動脈及顱內(nèi)出血、顱神經(jīng)損傷、鼻咽大出血、鼻咽壞死、顳葉壞死及顱底骨壞死等)也必須重視［19-21］。這些嚴重的不良反應(yīng)與再次立體定向放療時周圍的正常組織在第一次放療基礎(chǔ)上已接受了大分割高劑量照射有關(guān)。最近，Wu等［21］報道56例復發(fā)鼻咽癌患者使用立體定向治療，較小分割的劑量照射不良反應(yīng)明顯減輕。

上述技術(shù)雖然均可用于復發(fā)鼻咽癌的治療，但適應(yīng)證僅局限于復發(fā)時腫瘤體積較小，分期較早的患者。對于復發(fā)時腫瘤體積較大、侵犯范圍較廣、分期較晚的患者或是放療設(shè)備較簡單的中心，再次外照射放療仍然是主要的治療手段。據(jù)文獻報道，復發(fā)鼻咽癌經(jīng)二程常規(guī)外照射后的局部控制率達30%～60%，5年生存率約20%，但晚期放射性損傷的發(fā)生率顯著上升［24-25］。

3D-CRT與常規(guī)的外照射相比，具有靶區(qū)劑量分布更合理，減少鄰近正常組織照射的優(yōu)越性。鄭小康等［26］用3D-CRT治療局部復發(fā)鼻咽癌25例，中位隨訪17個月，結(jié)果顯示腫瘤局部控制率為88.5%，生存率為84.6% ，無瘤生存率為76.9%， 累計后遺癥發(fā)生率為19.2%，放射所致正常組織的功能損傷發(fā)生率為15.4%。Chang等［27］用3D-CRT治療35例復發(fā)鼻咽癌患者，全組中位照射劑量為50 Gy；結(jié)果與常規(guī)放療組相比，放療1、2和3年的生存率分別為54.9%、30.2%和22.9%，同時遠期不良反應(yīng)如聽力下降，張口受限較常規(guī)組明顯降低，未發(fā)生腦壞死。本研究中的140例局部復發(fā)的鼻咽癌患者經(jīng)3D-CRT再次放療，1、 3和 5年的總生存率分別為76.03%、44.53%和31%，療效顯著。

本研究結(jié)果表明，年齡是獨立的預后因素，患者的年齡越大，預后越差。與Xu等［28］報道1 706例鼻咽癌患者預后分析中的結(jié)果相同；同時也發(fā)現(xiàn)復發(fā)T1-2者預后較復發(fā)T3-4為好，但差異未達統(tǒng)計學意義(P=0.07)。

盡管本研究取得了較滿意的療效，但尚存不足。首先化療在復發(fā)鼻咽癌中的作用目前是比較肯定的，尤其是同步化療。Donald等［29］發(fā)現(xiàn)復發(fā)鼻咽癌患者配合同步放化療療效好于單純放療，在本研究中65例患者接受了放化療(其中53例接受誘導化療2～3個周期；20例患者接受同步化療1～3個周期；4例患者接受輔助化療1～3個周期，均以鉑類為主的單藥或聯(lián)合化療方案)，因為化療的周期數(shù)和方案不統(tǒng)一，所以化療的療效和對預后的作用不理想。另外，鼻咽癌的復發(fā)大多在初始2年［30-32］，本研究中位隨訪時間25.5個月可以比較準確地提示復發(fā)的預后。

復發(fā)鼻咽癌最佳的照射劑量目前尚無定論。在Teo等［7］的報道中，超過900例的復發(fā)患者照射劑量≥60 Gy時可以獲得更佳療效。本研究未獲相同的結(jié)果，可能與患者病例數(shù)較少有關(guān)，故需進一步的探討證實。

對于局部復發(fā)的鼻咽癌目前更好的治療方法是調(diào)強適形放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)。IMRT技術(shù)與常規(guī)放療相比，可以提高局部控制率，保護周圍的正常組織，減輕放療反應(yīng)及并發(fā)癥。至今僅有幾項例數(shù)不多、隨訪時間較短的相關(guān)研究。Lu等［33］報道49例局部復發(fā)鼻咽癌采用IMRT技術(shù)治療，GTV-P平均劑量達DT 71.4 Gy，中位隨訪時間為9個月，局部控制率為100%。Chua等［34］報道31例鼻咽癌復發(fā)患者，中位隨訪11個月，IMRT中位照射劑量DT 54 Gy，1年的局部無進展率和總生存率分別為56%和63%。邢力剛等［35］報道17例復發(fā)鼻咽癌患者用IMRT后局部控制率為82.3%，3年生存率為52.9%。李莉等［36］報道采用IMRT治療35例復發(fā)鼻咽癌患者的中位隨訪時間為9個月，1年總生存率為73%，1年局部無進展生存率為94%。目前尚無關(guān)于3D-CRT和IMRT治療復發(fā)鼻咽癌的比較研究，因此下一步我們將開展復發(fā)鼻咽癌接受IMRT治療后的長期療效以及不良反應(yīng)、生活質(zhì)量方面的研究，并對3D-CRT和IMRT的療效、治療后的不良反應(yīng)以及生活質(zhì)量方面進行比較。

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