ALT升高、非酒精性脂肪肝與高血壓病發(fā)病的關(guān)系及可能機制探討

岳冬梅 王凌燕 姚能才 竇存芳 羅曉菡 石來新 盧英民

高血壓病是一種最常見的心血管疾病，也是冠心病、心力衰竭、腦卒中等疾病的重要危險因素。有國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝(NAFLD)人群合并高血壓病比例明顯高于其他人群，NAFLD與高血壓病發(fā)病之間的關(guān)系及發(fā)病機制也引起了廣泛的關(guān)注，但研究結(jié)果不盡相同。因此，我們進行了本文的實驗設(shè)計，旨在進一步探討NAFLD和高血壓病發(fā)病之間的關(guān)系及相關(guān)的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察組：選擇2009年8月至2011年8月于中日聯(lián)誼醫(yī)院診斷為NAFLD的患者125例，其中男64例，女61例，年齡在35～65歲之間，平均(52.5±10.3)歲;對照組：選自中日聯(lián)誼醫(yī)院體檢中心的健康人群105例，其中男55例，女50例，年齡在35～65歲之間，平均年齡(49.3±10.4)歲。根據(jù)血清ALT水平將觀察組分為二個亞組，A組(ALT大于40IU/L)60例;B組(ALT小于40IU/L)65例。有下列情況之一者不能入選：①應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者。②既往有病毒性肝炎、藥物性肝炎、血吸蟲性肝病等肝臟病史。③其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病(如肝豆?fàn)詈俗冃缘?。④飲酒折合乙醇量大于140 g/周(女性大于70 g/周)。⑤嚴重的肝、腎功能衰竭及肺、腦器質(zhì)性疾病。⑥近期有創(chuàng)傷、手術(shù)、感染史者。⑦患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者。

1.2 觀察指標(biāo)與研究方法

1.2.1 一般資料：通過詢問病史及體格檢查采集一般資料。①吸煙史：吸煙陽性定義為吸煙指數(shù)(支/天*吸煙年數(shù))≥100。②酗酒史：酗酒陽性定義為飲酒指數(shù)(克/天*飲酒年數(shù))≥150。③血壓：使用標(biāo)準(zhǔn)臺式汞柱血壓計，以患者休息15 min后取坐位測量3次的平均收縮壓與舒張壓為準(zhǔn)，以Korotkoff第一期為收縮壓，第五期為舒張壓。按1999年WHO/ISH高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓為收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg。

1.2.2 空腹血糖(GLU)、血尿酸(UA)、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清載脂蛋白A1(Apo A1)、血清載脂蛋白B(Apo B)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)：應(yīng)用美國BECKMAN SYNCHRON LX20全自動生化分析儀，采用免疫比濁法測定，所用試劑盒均購自美國BECKMAN公司。所用血清標(biāo)本采自入選人員空腹12 h清晨肘靜脈血5 ml，即刻于4℃、3000r/min離心15 min，分離血清置Ependorff管，-20℃冰箱中冰凍保存待用，全部標(biāo)本于試驗時一批測定，以減少批間差異。

1.2.3 應(yīng)用彩色多普勒超聲儀檢測患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)。頸動脈超聲檢查使用采用美國GE公司vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀。受試者仰臥，掃查雙側(cè)頸總、頸內(nèi)、頸外動脈，取舒張末期測量管腔-內(nèi)膜界面的前緣到中層-外膜界面前緣的垂直距離作為IMT。分別測量左、右頸總動脈遠端分叉1 cm處、頸內(nèi)動脈起始端、頸動脈竇部IMT值3次，取平均值。管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離即為IMT。

1.2.4 應(yīng)用彩色多普勒超聲儀診斷NAFLD。超聲檢查使用采用美國GE公司vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀。NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝學(xué)組所制定的“NAFLD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)”。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周(女性＜70 g/周)。②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。③腹部超聲有以下表現(xiàn)中的兩項：a.肝臟近場回聲彌漫性增強(“明亮肝”)，回聲強于腎臟;b.肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;c.肝臟遠場回聲逐漸衰減。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 14.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組及對照組主要指標(biāo)比較 觀察組與對照組比較，高血壓患病率、空腹 GLU、UA、CRP、TC、TG、LDL-C、IMT 明顯升高，HDL-C降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);A組與B組相比，高血壓患病率、UA、IMT明顯高于B組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01);空腹GLU、TC、TG、LDL-C、Apo B水平有增高趨勢，HDL-C、Apo A1水平低于B組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。各組間指標(biāo)見表1

2.2 血清ALT水平與血壓相關(guān)性 ALT水平與血壓(收縮壓、舒張壓)呈正相關(guān)(r=0.419;0.381、P＜0.05)。ALT水平與血壓水平相關(guān)性分析見表2。

表1 各組血糖、血尿酸、CRP、血脂、IMT水平(±s)

表1 各組血糖、血尿酸、CRP、血脂、IMT水平(±s)

注：*與正常對照組比較 P＜0.05，△與B組比較 P＜0.05

正常對照組高血壓患病率 22(36.7%)△* 18(27.7%)* 14(13.3%)NAFLD 組A組 B組血糖(mmol/L) 5.33±0.80* 5.07±1.35* 4.72±0.62血尿酸(umol/L) 420.8±111.3△＊ 360.2±118.3* 279±73 CRP(mg/L) 9.43±0.7△＊ 5.58±0.3* 1.66±0.4 TC(mmol/L) 5.16±0.73* 5.05±0.96* 4.47±0.59 TG(mmol/L) 2.55±1.78* 1.98±1.78* 0.89±0.60 LDL-C(mmol/L) 2.82±0.73* 3.01±0.75* 2.64±0.44 HDL-C(mmol/L) 1.13±0.55* 1.16±0.51* 1.39±0.38 Apo A1(g/L) 1.29±0.21 1.34±0.26 1.43±0.67 ApoB(g/L) 0.98±0.22 0.91±0.28 0.74±0.16 Apo A1/ApoB 1.32±0.26 1.47±0.76 1.93±0.75 IMT(mm) 1.29±0.06△＊ 0.76±0.03*0.28±0.02

表2 血清ALT水平與血壓相關(guān)分析

3 討論

近年來國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)NAFLD患者中合并高血壓病的比例高于其他人群，且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高對血壓程度也有一定的影響。López-Suárez A等［1］指出NAFLD患者中高血壓病患病率增高，而高血壓患者中NAFLD患病率也有所增加，并且在未患高血壓病人群中，NAFLD患者收縮壓水平高于與普通人群，而舒張壓水平無明顯改變。本實驗結(jié)果中可以看出觀察組高血壓發(fā)病率明顯增高，且血壓水平(包括收縮壓及舒張壓)與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異，與López-Suárez A的研究結(jié)果一致。本實驗中還觀察到A組高血壓患病率、IMT高于B組，提示NAFLD與動脈硬化發(fā)生有關(guān)，而ALT升高與動脈硬化嚴重程度相關(guān)。

NAFLD與高血壓病發(fā)病之間的可能的機制分析如下：①內(nèi)皮細胞功能失調(diào)。NAFLD患者體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧簇(ROS)。ROS產(chǎn)生增加可使內(nèi)皮細胞膜穩(wěn)定性和通透性平衡失調(diào)、內(nèi)皮細胞內(nèi)分泌和旁分泌功能受損、粘附分子表達增加，并引起血管舒縮功能失調(diào)、抗血栓形成功能受損及血管重構(gòu)等反應(yīng)［2］。ROS導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖與凋亡的失衡，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞生成障礙。②影響血管平滑肌細胞(VSMC)增殖。Schroder等［3］研究結(jié)果證實VSMC的遷移和增殖反應(yīng)是以ROS依賴的方式完成的。③胰島素抵抗。胰島素抵抗可通過Na+-K+交換和Na+-K+-ATP酶激活使細胞內(nèi)鈉增加;盡管高血壓病與NAFLD發(fā)病的相關(guān)機制研究取得了一定的進展，但因其發(fā)病機制的復(fù)雜性，仍需做進一步深入的研究。

［1］López-Suárez A，Guerrero JM，Elvira-González J，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is associated with blood pressure in hypertensive and nonhypertensive individuals from the general population with normal levels of alanine aminotransferase.Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23(11)：1011-1017．

［2］Kevil CG，Okayama N，Alexander JS.H2O2mediated permeability II：importance of tyrosine phosphatase and kinase activity．Am J Physio I Cell II Physio，J，2001，281(6)：1940-1947．

［3］Schroder K，Helmcke I，Palfi K，et al.Nox 1 mediates basic fibroblast growth factor induced migration of vascular smoothmuscle cells．Arterioscler Thromb Vasc Bio，l，2007，27(8)：1736-1743．