華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌臨床觀察

柯軍 路逵 李陽

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第2位。據(jù)調(diào)查，80%～90%的肝癌患者同時(shí)伴有肝硬化[1]。HCC起病隱匿，癥狀不明顯，一旦發(fā)現(xiàn)多屬中晚期，自然生存率不超過半年，5年生存率低于5%，目前對(duì)于原發(fā)性肝癌尚無較為有效的治療手段[2]。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transarterial Chemoembolization，TACE)是不可手術(shù)HCC的治療主要手段之一，但存在副作用較大的缺點(diǎn)，往往損害肝功能，降低機(jī)體免疫力，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。2006年2月至2008年3月我們作者華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療中晚期HCC取得了較好的臨床效果，同時(shí)顯著減輕了TACE導(dǎo)致的副作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有病例均經(jīng)我院B超、CT、AFP及肝動(dòng)脈造影檢查確診為原發(fā)性肝癌，診斷符合《中國常見惡性瘤診治規(guī)范原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]。治療方案經(jīng)過會(huì)診，確定為不能手術(shù)(或患者不愿意手術(shù))并取得患者同意?？ㄊ显u(píng)分60分以上;肝功能Child-Pugh分級(jí)為A至B級(jí);預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn):腫瘤體積＞70%肝實(shí)質(zhì)者;門脈主干癌栓阻塞者;肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)者。共78例HCC患者參與本研究，隨機(jī)分為2組，其中華蟾素注射液聯(lián)合TACE組(簡稱聯(lián)合組，38例)和對(duì)照組(40例)。聯(lián)合組男34例，女4例;平均年齡(58.32±11.59)歲，對(duì)照組男35例，女5例，平均(57.09±11.77)歲。兩組間性別、年齡、腫瘤大小及合并肝硬化、門脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、卡氏評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法對(duì)照組:應(yīng)用seldinger技術(shù)插管入肝動(dòng)脈，先用5-FU 1000 mg，順鉑50～60 mg，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療，然后把表阿霉素40～50 mg與40%超液化碘油乳化后從導(dǎo)管緩慢注入栓塞，每隔3周重復(fù)，一般進(jìn)行2～3次。

聯(lián)合組:在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，同時(shí)應(yīng)用華蟾素20 ml+10%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，1次/d，20 d為一療程，療程之間休息2周再進(jìn)行下一療程。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)兩組患者均在治療前及治療2個(gè)療程后2周檢查記錄生存質(zhì)量、癌灶的大小及部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化。

1.3.1 生存質(zhì)量的評(píng)價(jià)依據(jù)Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療后較治療前計(jì)分提高≥10分為改善;下降≥10分為惡化;提高或下降＜10分為穩(wěn)定。

1.3.2 癌灶客觀療效的評(píng)價(jià)依據(jù)WHO的實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效的評(píng)價(jià):①完全緩解(CR):腫瘤消失并持續(xù)1個(gè)月以上。②部分緩解(PR):腫瘤兩個(gè)最大垂直直徑乘積縮小≥50%，并且持續(xù)1個(gè)月以上。③穩(wěn)定(NC):腫瘤兩個(gè)最大垂直直徑乘積縮?。?0%，增大≤25%，并且持續(xù)1個(gè)月以上。④惡化(PD):腫瘤兩個(gè)最大垂直直徑乘積增大＞25%，或有新的病灶出現(xiàn)[4]。(CR+PR)為有效率(RR)。

2 結(jié)果

2.1 治療效果聯(lián)合治療組總有效率為47.4%，對(duì)照組總有效率為47.5%，兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 生存質(zhì)量治療3個(gè)周期后評(píng)估，聯(lián)合組生存質(zhì)量穩(wěn)定和改善者為29(76.3%)，對(duì)照組生存質(zhì)量穩(wěn)定和改善者為21(52.5%)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化治療前和治療3個(gè)周期后兩組的血白細(xì)胞(WBC)、血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、甲胎蛋白(AFP)指標(biāo)見表2。聯(lián)合組治療后TBIL、ALT、AFP指標(biāo)有明顯的改善，而在對(duì)照組沒有觀察到此類現(xiàn)象。

2.4 生存期的隨訪對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，其中6個(gè)月、12個(gè)月及12個(gè)月以上的例數(shù)如表3。華蟾素治療組中的12個(gè)月以上的生存率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組治療效果比較

表2 聯(lián)合組和對(duì)照組各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化(±s)

表2 聯(lián)合組和對(duì)照組各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化(±s)

對(duì)照組項(xiàng)目聯(lián)合組治療前治療后治療前治療后WBC(109)0.3±167.21 4.39±0.614.44±0.584.23±0.554.37±0.63 TBIL(μmol/L)43.8±9.3232.5±8.2342.2±9.0856.3±8.89 ALT(U/L)78.5±11.2759.9±10.8380.12±10.5693.2±11.12 AFP(μg/L)882.6±157.83896.7±165.14897.3±163.58127

表3 華蟾素治療組和對(duì)照組患者生存期的隨訪(例)

2.5 不良反應(yīng)栓塞化療后患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱及肝功能損傷等不良反應(yīng)。聯(lián)合組癥狀輕，肝功能恢復(fù)平均需10.2 d，個(gè)別病例局部靜脈點(diǎn)滴后輸注部位疼痛，出現(xiàn)一過性低熱，對(duì)癥處理后消失，對(duì)照組肝功能恢復(fù)平均15.6 d。

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝癌屬“積聚”、“癥瘕”、“黃疸”等范疇[5]。癥狀主要為熱毒熾盛、瘀血凝滯等癥候，如肝臟大、腫塊局部灼熱疼痛、發(fā)熱或五心煩熱、口渴、溲黃、便秘或便溏瀉泄、舌苔黃膩、舌質(zhì)紅絳或紫黯、脈弦數(shù)等。為正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，治療宜采用清熱解毒、活血化瘀之中藥。清熱解毒中藥具有抗腫瘤作用，而且還能控制和消除癌腫周圍的炎癥和感染，具有消炎與提高機(jī)體免疫功能等多種作用。此外，研究已證實(shí)腫瘤患者的血液多呈高凝狀態(tài)。癌細(xì)胞周圍有大量纖維蛋白堆積和血小板凝集。而活血化瘀中藥可以阻滯凝集，使癌細(xì)胞暴露，從而容易受到化療藥物和自身免疫系統(tǒng)的攻擊。因此，清熱解毒及活血化瘀是抗腫瘤的兩大主要治法。

Breedis發(fā)現(xiàn)肝癌的血供主要來源于肝動(dòng)脈，而正常肝實(shí)質(zhì)主要由門靜脈供血，占75%～80%，Gelin等證實(shí)肝動(dòng)脈結(jié)扎后，腫瘤血供減少90%而正常肝臟供血只減少30%～40%，表明治療腫瘤的作用遠(yuǎn)超過對(duì)于肝臟的損害，通過肝動(dòng)脈局部注入抗癌藥物及碘油栓塞腫瘤滋養(yǎng)血管，可使腫瘤壞死、瘤體縮小，大部分原發(fā)性肝癌確診時(shí)，已接近晚期，80%不能手術(shù)切除，因此TACE是不能手術(shù)切除肝癌的主要治療手段[6]。TACE時(shí)碘油和化療藥物部分進(jìn)去無瘤肝組織以及肝功能栓塞引起的肝血流減少，對(duì)肝造成損害，多次TACE可引起進(jìn)行性肝萎縮。

華蟾素是中華大蟾蜍皮為原料制成的一種新型純中藥水溶制劑，其主要成分為吲哚類總生物堿，具有解毒消腫、化結(jié)潰堅(jiān)等作用[7]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，華蟾素對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷或抑制作用，有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的功效，并且也能使乙肝病毒的復(fù)制得到顯著抑制;同時(shí)華蟾素還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能以及血清溶菌酶，抑制淋巴細(xì)胞的分裂增殖，增進(jìn)免疫功能，具有一定的升高白細(xì)胞的作用[8，9]。

統(tǒng)計(jì)資料顯示:在控制癌瘤生長方面，盡管華蟾素聯(lián)合治療組的有效率與一般治療組之間無顯著性差異，但患者生活質(zhì)量明顯好于對(duì)照組(P＜0.05);在降低ALT、TBIL等方面，華蟾素聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于一般治療組(P＜0.05);華蟾素治療組患者的AFP在治療后盡管有所上升，但與治療前相比，無顯著性差異，而一般治療組患者治療后的AFP值較治療前則呈顯著上升趨勢(P＜0.05);華蟾素治療組患者12個(gè)月及＞12個(gè)月的生存率明顯高于一般治療組(P＜0.05)。

綜上所述TACE聯(lián)合華蟾素治療肝癌可以減輕TACE對(duì)肝功能的損害程度，同時(shí)提高機(jī)體免疫功能，延長生存期，是中晚期肝癌一種較理想的治療方法。

[1]王志超，馮正平.華蟾素治療中晚期肝癌的近期療效觀察.現(xiàn)代醫(yī)院，2008，8(6):56-57.

[2]曹宇華，羅和生.華蟾素治療晚期肝癌的臨床療效研究.中國醫(yī)學(xué)文摘，2007，16(1):18-19.

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司.中國常見腫瘤診治規(guī)范(第二分冊(cè)，原發(fā)性肝癌).第2版.北京:北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1991:16.

[4]譚莉萍，岑洪，胡曉樺.實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的歷史、現(xiàn)狀及其存在的問題.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(10):1492-1494.

[5]楊金坤.現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué).上海:上海中醫(yī)藥大學(xué)出版社，2004:312.

[6]黃潔夫，李綿清，梁力建，等.合理運(yùn)用導(dǎo)管肝功能化療栓塞治療原發(fā)性肝癌.癌癥，1999，18(2):113-115.

[7]李新權(quán)，鮑英春.華蟾素注射液聯(lián)合化療治療中晚期肺癌臨床研究.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17(1):60-61.

[8]張紅衛(wèi)，高紅芳，胡艷，等.多西紫杉醇聯(lián)合華蟾素治療老年非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2009，22(4):305-307.

[9]劉小紅，傅浩，祝強(qiáng)華，等.華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療肝癌的臨床研究.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(23):134-135.