子宮多發(fā)性惡性中胚葉混合瘤1 例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陸 怡 吳紅陽 彭萬仁 胡向陽 孫國(guó)平

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，1 腫瘤內(nèi)科，2 病理科，安徽 合肥 230022

子宮惡性中胚葉混合瘤(malignant mixed mesodermal tumor，MMMT)是一種罕見、高度惡性的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。它既有上皮的惡性成分也有間質(zhì)的惡性成分，據(jù)間質(zhì)惡性成分不同，分為同源性和異源性兩種類型。該腫瘤易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。我院于2008年收治1例子宮MMMT患者，經(jīng)綜合治療及隨訪2年，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例摘要

圖1 HE*40 子宮癌肉瘤見異源性骨及軟骨肉瘤成分 圖2 HE*40子宮癌肉瘤見異源性骨及軟骨肉瘤成分 圖3 子宮癌肉瘤上皮成分CK7陽性 間質(zhì)見骨成分 圖4 子宮癌肉瘤間質(zhì)成分S-100陽性 圖5 盆腔內(nèi)可見軟組織腫塊影，其內(nèi)見低密度壞死液化區(qū) 圖6

患者，女，57歲，農(nóng)民，孕11產(chǎn)8，因“自然絕經(jīng)2年余，不規(guī)則陰道流血40天”于2008年3月2日我院就診。既往體健，無腹痛，無陰道流血及排液，月經(jīng)正常，初潮17歲，周期30天，經(jīng)期3-4天，絕經(jīng)55歲。門診CT檢查平掃提示：右肝后葉及膽囊床可見兩個(gè)大小不一低密度灶，邊界不清，其中右肝后葉低密度區(qū)約42mm*31mm左右。膽囊形態(tài)大小尚正常，脾臟及胰腺未見明顯改變，腹腔內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)影。肝臟增強(qiáng)掃描示：右肝后葉低密度區(qū)邊緣強(qiáng)化，膽囊床低密度區(qū)不強(qiáng)化，右肝后葉內(nèi)低密度灶動(dòng)靜脈期均呈邊緣強(qiáng)化。延時(shí)掃描該病灶未見明顯造影劑充盈。影像學(xué)意見：1、右肝后葉占位性病灶考慮肝癌。2、右肝小囊腫。診斷性刮宮病理學(xué)檢查提示宮腔惡性中胚葉混合瘤可能?；颊呷胛以簨D科擬行姑息性子宮切除術(shù)。入院后體格檢查：T：36.4度，R：20次/分，HR：78次/分，BP：110/60mmhg。心肺未見異常。腹軟，肝脾肋下緣未觸及。婦科檢查：外陰：經(jīng)產(chǎn)式。陰道：暢，黏膜光滑，內(nèi)見少量鮮紅色血染。宮頸：肥大。宮體：平位，增大如孕2+月大小，質(zhì)軟，無壓痛。雙附件：未觸及包塊。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫十項(xiàng)、腫瘤四項(xiàng)（CA125、CEA、CA199、CA50）、心電圖、胸片均未見明顯異常。08年3月11日行全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)。手術(shù)探查見子宮增大如孕70天大小，形態(tài)不規(guī)則，質(zhì)較軟，漿膜面光滑，右前壁明顯突起約3cm*3cm*2cm，剖開后見其內(nèi)有三枚腫瘤，大的約6cm*4cm*2cm，小的約蠶豆大小。雙側(cè)附件未見明顯異常，盆底光滑，盆腔腹腔內(nèi)無明顯粘連，腹腔內(nèi)有少量淡黃色滲出液約50ml。術(shù)后病理檢查報(bào)告為子宮多發(fā)性惡性中胚葉混合瘤。大小分別為5cm*3cm*3cm(宮體后壁)，3cm*2.5cm*2.5cm(宮底肌層)，1.8cm*1.8cm *1.8cm（宮體漿膜面），局部侵及宮壁全層。陰道壁切緣及兩宮旁切緣（-）。免疫組化：瘤組織CK-7（+）；EMA（+）；Des（+）、Vim（+）、S-100（+）、CD10（+）。（如圖3、4）術(shù)后在我院介入科對(duì)肝臟腫塊行6次介入治療，用藥THP、DDP、5-FU等，末次介入時(shí)間為09年10月12日。10年1月患者出現(xiàn)腹脹納差漸加重1周入我科。查體：T：36.5度，R：20次/分，HR：82次/分，BP：145/80mmhg。心肺未見異常。腹膨隆，肝脾肋下緣未觸及。左下腹可觸及多個(gè)大小不等質(zhì)韌包塊融合成團(tuán)，約15cm*12cm，無壓痛及反跳痛，移動(dòng)性濁音（+），雙下肢無水腫。婦檢：外陰：已產(chǎn)式；陰道：頂端愈合佳；盆腔：可觸及一15cm*12cm*10cm大小囊實(shí)性腫塊，邊界清。三合診：直腸凹可觸及腫塊。血CA125：126.74U/ml。2月2日CT提示：1、腹腔和盆腔內(nèi)可見多個(gè)不規(guī)則軟組織密度團(tuán)塊影，其中較大一個(gè)約15cm*12cm，界清，與周圍組織分界尚清，病灶內(nèi)密度不均，可見壞死液化增強(qiáng)后見不均勻強(qiáng)化（見圖4）。腹膜上見多發(fā)性小結(jié)節(jié)。2、腹盆腔大量積液。3、肝右葉后段可見不規(guī)則高密度碘油沉積影，符合介入后改變。臨床診斷子宮肉瘤伴肝轉(zhuǎn)移姑息術(shù)后，腹腔及盆腔轉(zhuǎn)移，腹水。入院后行腹腔穿刺引流，抽取暗紅色血性液體約1000ml，腹水常規(guī)生化示：氯105mmol/L,糖3.83mmol/L,顏色：血性，PH7.8，透明度：渾濁。腹水細(xì)胞學(xué)未見腫瘤細(xì)胞。腹腔給予順鉑40mg化療。2月9日繼行THP50mgd1+順鉑20mgd1-3全身化療。3月17日復(fù)查CA125降為85.53U/ml。腹部B超提示腹盆腔囊實(shí)性占位8.2cm*11.8cm*10.8cm低回聲區(qū)，其內(nèi)掃見6.5cm*8.5cm液暗區(qū)。右中下腹4.5cm*7.3cm低回聲區(qū)，邊界清晰，其內(nèi)見蜂窩狀液暗區(qū)。3月19日再次行THP50mgd1+順鉑20mgd1-5方案治療。3周后血CA125:40.45U/ml，CT示中下腹部可見不規(guī)則腫塊影，密度不均，增強(qiáng)后見不規(guī)則強(qiáng)化，約8.4cm*5.0cm；盆腔內(nèi)可見軟組織腫塊影，其內(nèi)見低密度壞死液化區(qū)，約14.1cm*9.8cm（如圖5）。臨床評(píng)價(jià)SD。4月16繼行第3周期THP50mgd1+順鉑20mgd1-5方案治療?；熃Y(jié)束出院。

2 討 論

2.1 概念及臨床特點(diǎn) 子宮惡性中胚葉混合瘤（MMMT）因含癌和肉瘤兩種成分，故又稱子宮癌肉瘤，也有人命名為子宮惡性苗勒管混合瘤。該腫瘤是一種臨床較少見、高度惡性的婦科腫瘤，約占子宮惡性腫瘤的1.5%[1-2]。該腫瘤常見臨床癥狀為陰道不規(guī)則流血，但缺乏臨床特異性，文獻(xiàn)報(bào)道其診刮的陽性率為80%-90%[3]，因此術(shù)前診斷性刮宮對(duì)提高本瘤有較大診斷價(jià)值。該病主要發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，但年齡范圍可很廣，國(guó)外平均發(fā)病年齡多在60歲以上，國(guó)內(nèi)報(bào)告多在50歲以上。本例患者57歲，已絕經(jīng)2年，與文獻(xiàn)報(bào)道相符合。

2.2 組織學(xué)特征和分類 組織學(xué)上本腫瘤同時(shí)含有惡性上皮細(xì)胞（鱗狀細(xì)胞癌或腺癌等）及惡性間質(zhì)細(xì)胞（纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤或骨肉瘤等）兩種成分[4-5]。在以往分類中，根據(jù)肉瘤成分的不同，將MMMT分為同源性腫瘤（稱為癌肉瘤）與異源性腫瘤（稱為惡性中胚葉混合瘤）。所謂的同源性腫瘤是指由于子宮本身組織產(chǎn)生的惡性腫瘤，來源于子宮本身的間葉組織，如平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；而異源性腫瘤則是指除上述成分外尚有子宮以外的成分，如橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤成分及神經(jīng)內(nèi)分泌分化等。因主要成分由中胚葉組成，故名中胚葉混合瘤[6]。文獻(xiàn)中報(bào)道該腫瘤一般發(fā)生于宮體，也可發(fā)生于宮頸、卵巢、輸卵管、陰道，位于盆腔及腹膜者更為少見[4,5,7]。

2.3 發(fā)病機(jī)制 MMMT的起因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，主要存在兩種學(xué)說[8]：1、胚胎殘留學(xué)說。在胚胎期中胚葉的胚胎幼稚細(xì)胞在中腎管下降時(shí)被帶到(副中腎管)苗勒管內(nèi)，出生后在某些因素不斷刺激下形成腫瘤。2、間質(zhì)細(xì)胞化生學(xué)說。腫瘤是由子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞衍化而來，子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞與胚胎時(shí)的中胚葉組織相似，具有很強(qiáng)分化能力，可向上皮及不同的間葉成分分化。因此子宮內(nèi)膜可以發(fā)生單純的上皮性惡性腫瘤如腺癌；單純的間質(zhì)性惡性腫瘤如內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤；還可以發(fā)生上皮和間質(zhì)相混合的惡性腫瘤如癌肉瘤，這種間質(zhì)成分可以是正常子宮內(nèi)膜具有的如平滑肌（同源性），也可能是正常子宮內(nèi)膜所沒有的如橫紋肌、骨、軟骨、脂肪等（異源性）。

2.4 診斷與鑒別診斷 子宮惡性中胚葉混合瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要癥狀為不規(guī)則的陰道流血，其次為下腹痛，婦檢時(shí)可見宮頸口有息肉樣突出物。大體可見腫瘤由子宮內(nèi)膜長(zhǎng)出形成寬廣基底的息肉樣腫物突入宮腔或達(dá)宮頸口，表面光滑可伴有糜爛潰瘍或出血，切面似生魚肉樣有出血壞死和囊性變，如有異源性可有沙礫感或骨樣堅(jiān)硬區(qū)。診斷性刮宮有較高的陽性率。

鑒別診斷：1子宮內(nèi)膜腺癌：間質(zhì)中有時(shí)可出現(xiàn)分化成熟的骨、軟骨、脂肪等異源成分，無明顯異型；亦可出現(xiàn)明顯的癌性間質(zhì)纖維化反應(yīng)。2、苗勒管腺肉瘤：低度惡性，鏡下表現(xiàn)為上皮成分是良性，間質(zhì)成分是惡性，上皮可以是苗勒管分化的各種上皮類型，可以出現(xiàn)上皮輕度的非典型性，間質(zhì)成分為低度惡性，少數(shù)病例可見到異源成分的骨、軟骨、脂肪組織等。3、苗勒管癌纖維瘤：此種腫瘤極為罕見，鏡下表現(xiàn)為上皮成分惡性，間質(zhì)成分良性，組織中也可見到異源性成分。4、葡萄狀肉瘤：主要見于青少年女性宮頸及陰道上1/3的部位，為胚胎性橫紋肌肉瘤的一種特殊類型。具有息肉樣外觀、粘膜下密集的腫瘤細(xì)胞形成的新生層及不同分化程度的橫紋肌母細(xì)胞等且瘤內(nèi)無癌成分。

2.5 治療及預(yù)后 目前MMMT多采用綜合治療方法[9]。早期手術(shù)治療是目前治療MMMT的主要方法，手術(shù)應(yīng)包括留取腹腔沖洗液送細(xì)胞病理學(xué)檢查，全面盆腔腹腔探查，廣泛子宮切除術(shù)及雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，必要時(shí)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)盡可能切除肉眼所見轉(zhuǎn)移瘤以最大限度減少腫瘤負(fù)荷[10]。目前子宮MMMT術(shù)后化療有較肯定療效，可延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間，提高5年生存率。單藥化療有效藥物主要有：DDP，ADM，IFO及DTIC等[5]。目前多采用以鉑類為主的聯(lián)合化療，PE方案（DDP+ADM）療效較好，是早期子宮MMMT的一線化療方案。DDP+IFO作為治療晚期及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例的一線化療方案。美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組織（GOG）研究224例MMMT患者用IFO單藥和DDP+IFO化療，最后194例可評(píng)估，單藥組有效率（CR+PR）36%（37/102），聯(lián)合用藥組有效率為54%(50/92)，其中聯(lián)合用藥組對(duì)病灶僅在盆腔內(nèi)有效率為61%(33/54)。肺轉(zhuǎn)移有效率54%(7/13)[11-12]。目前研究發(fā)現(xiàn)激素治療子宮MMMT也有一定療效，免疫組化提示早期子宮惡性中胚葉混合瘤中有雌孕激素受體的表達(dá)，輔助孕激素的治療可能對(duì)早期子宮MMMT治療有效[13]。目前認(rèn)為放療對(duì)子宮MMMT可減少局部復(fù)發(fā)，但肉瘤成分主要經(jīng)過血行轉(zhuǎn)移，診斷時(shí)往往已有肺、肝轉(zhuǎn)移。因而盆腔放療并不能提高患者的5年生存率[14]。

子宮MMMT預(yù)后較差，5年生存率20%-30%。影響預(yù)后的因素有子宮肌層浸潤(rùn)深度和腫瘤擴(kuò)散范圍、臨床手術(shù)病理的分期、絕經(jīng)因素、子宮大小、淋巴及脈管的轉(zhuǎn)移、患者年齡等，而腫瘤組織學(xué)的同源性和異源性對(duì)預(yù)后無明顯差異性[14-18]。

子宮MMMT的大部分患者于2年內(nèi)復(fù)發(fā)，本例患者復(fù)發(fā)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。患者在我科經(jīng)腹腔內(nèi)注射順鉑40mg及全身化療THP50mgd1+順鉑20mgd1-3治療一周期，患者腹水消失、癥狀明顯改善，血CA125降低，包塊縮小，提示治療有效。繼行THP50mgd1+順鉑20mgd1-5化療2周期，患者一般情況仍較好。臨床評(píng)價(jià)SD，目前在繼續(xù)隨訪中。

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