杜曉霞,宋魯平,徐建民,何靜杰,孫蓉,王強(qiáng),張通
腦橋中央髓鞘溶解癥(central pontine myelinolysis,CPM)最初由Adams于1959年報(bào)道,易發(fā)生于酗酒者和營(yíng)養(yǎng)不良者[1]。1982年確定這種疾病和低鈉血癥患者快速糾正血鈉有關(guān)。CPM臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)疾病差異較大,損傷后的功能障礙多樣,尚無(wú)進(jìn)行康復(fù)治療的報(bào)道。該病相對(duì)少見,臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足,容易誤診。
本研究對(duì)近10年來(lái)確診為CPM在本院進(jìn)行康復(fù)治療的患者進(jìn)行分析和總結(jié),并與國(guó)外的相關(guān)研究進(jìn)行對(duì)比,探討該病的臨床特征、發(fā)病規(guī)律、病因?qū)W特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)、康復(fù)治療及預(yù)后等。
1.1 一般資料 查閱中國(guó)康復(fù)研究中心2001年至今確診的20例CPM患者,其中男性8例,女性12例,男∶女=2 ∶3。發(fā)病年齡16~64歲,平均年齡(30.30±14.05)歲。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 酒精中毒、重度營(yíng)養(yǎng)不良或者系統(tǒng)性疾病患者臨床表現(xiàn)意識(shí)模糊、四肢麻痹、假性延髓麻痹、閉鎖綜合征者,排除其他疾病后可考慮CPM的可能;同時(shí)結(jié)合血鈉變化情況和特定的影像學(xué)檢查加以確診[2]。
1.3 調(diào)查內(nèi)容 患者的病因;認(rèn)知功能、肢體功能、言語(yǔ)功能、吞咽功能和其他臨床表現(xiàn);影像學(xué)特點(diǎn);治療與康復(fù)預(yù)后,并與Lampl和Martin等的大型研究[3-4]進(jìn)行病因?qū)W和臨床特征比較。
1.4 比較方法 對(duì)患者康復(fù)治療前、治療后第8周的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,內(nèi)容包括采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)、Barthel指數(shù)(Barthel index,BI)、Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定(Fugl-Meyer assessment,FMA)、簡(jiǎn)易智能評(píng)定量表(Mini Mental State Examination,MMSE)。
2.1 病因 20例CPM患者中,腦外傷2例,未查明原因咯血4例,結(jié)核咯血2例,支氣管擴(kuò)張咯血4例,酒精中毒2例,肝臟病變2例,營(yíng)養(yǎng)不良2例,癲癇1例,蛛網(wǎng)膜下腔出血1例。CPM相關(guān)基礎(chǔ)疾病與Lampl和Martin的病因研究構(gòu)成比例明顯不同。見表1。
表1 康復(fù)中心組與Martin研究組、Lampl研究組基礎(chǔ)疾病比較
2.2 臨床表現(xiàn) CPM臨床表現(xiàn)因病灶對(duì)上行和下行神經(jīng)傳導(dǎo)束影響不同而各異,多在補(bǔ)鈉治療3 d后出現(xiàn)精神癥狀和意識(shí)障礙,昏迷時(shí)間1~90 d。20例患者意識(shí)障礙恢復(fù)后均出現(xiàn)四肢活動(dòng)不靈、構(gòu)音不清、吞咽障礙,其中3例患者完全不能言語(yǔ)。1例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,未發(fā)現(xiàn)有多動(dòng)癥患者。
2.3 血鈉變化 低鈉血癥14例,高鈉血癥2例,血鈉正常4例。14例低鈉血癥患者血鈉平均109 mmol/L,屬于重度低鈉(<120 mmol/L);補(bǔ)鈉治療后血鈉上升平均速度為14 mmol/L·d,其中1例患者血鈉在24 h后上升了25 mmol/L。
2.4 影像學(xué)表現(xiàn) 發(fā)病早期影像學(xué)檢查無(wú)明顯異常,癥狀出現(xiàn)10 d后影像學(xué)表現(xiàn)最為清晰。5例患者僅表現(xiàn)腦橋的異常信號(hào),核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)橫切位病變?yōu)閳A形或蝴蝶形(圖1A、圖1B),矢狀位呈卵圓形,冠狀位上呈蝙蝠翼狀;3例患者僅表現(xiàn)橋外病灶,位于雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)、基底節(jié);12例患者顯示橋內(nèi)、外異常信號(hào),病灶位于基底節(jié)、丘腦、豆?fàn)詈?、尾狀核、腦橋、顳枕交界處皮質(zhì)下白質(zhì)、側(cè)腦室旁(圖1C~F)。病灶位置與Martin的研究[4]比較結(jié)果見表2。腦橋是最常見的部位。
圖1 CPM患者M(jìn)RI影像
表2 康復(fù)中心組與Martin研究組病灶分布比較
2.5 治療和康復(fù) 藥物治療:以錐體束損害為主的張力增高患者給予替扎尼定、巴氯芬,以錐體外系損害為主的張力增高患者給予美多芭;同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。
康復(fù):針對(duì)不同的功能障礙點(diǎn),給予認(rèn)知功能訓(xùn)練、肢體功能物理療法訓(xùn)練、作業(yè)療法訓(xùn)練、言語(yǔ)功能訓(xùn)練、吞咽功能訓(xùn)練、平衡功能訓(xùn)練。治療8周后,患者NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分、FMA評(píng)分均較治療前改善(P<0.05),MMSE評(píng)分無(wú)顯著性差異。提示治療后主要以運(yùn)動(dòng)和生活自理能力的改善為主。見表3。3例嚴(yán)重構(gòu)音障礙患者仍不能言語(yǔ),依靠交流板和手勢(shì)與外界交流。
表3 康復(fù)治療前后各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分的比較
3.1 病因 CPM病因不清,常和電解質(zhì)紊亂相關(guān),尤其是與嚴(yán)重的低鈉和血鈉快速糾正有關(guān)。除醫(yī)源性因素和肝病外,抗利尿激素分泌失當(dāng)和腎上腺皮質(zhì)的缺乏均可造成低鈉血癥;而在CPM發(fā)病中,血鈉的變化比低鈉血癥本身更重要。Laureno在狗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及Kleinschmidt-DeMasters和Norenberg在大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí),血鈉的快速糾正是最重要的致病原因。
一些疾病易于造成CPM,如肝功能衰竭、肝移植、垂體瘤切除術(shù)、重度燒傷、慢性腎功能衰竭、血液透析、淋巴瘤、腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重細(xì)菌感染、脫水、電解質(zhì)失調(diào)(低鈉血癥、高鈉血癥、高血糖癥、低鉀血癥、糖尿病、急性出血性胰腺炎和慢性酒精中毒)??赡艿臋C(jī)制包括超滲透性誘發(fā)脫髓鞘,主要由于細(xì)胞內(nèi)/外水快速轉(zhuǎn)移到血管導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞脫水和髓鞘退化和/或少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[5]。
垂體后葉素成分為精氨酸加壓素(arginia vasopression,AVP)和催產(chǎn)素(oxytocin),具有強(qiáng)烈的縮血管止血作用,常規(guī)劑量為10 U緩慢靜滴,單次極量為20 U。本研究中有10例患者因?yàn)橹夤軘U(kuò)張或其他原因咯血使用了垂體后葉素靜滴,劑量24~84 U/d,應(yīng)用60 U/d的較多,其中1例患者連續(xù)使用8 d。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與國(guó)外研究CPM多見于慢性酒精中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、肝硬化、尿毒癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、垂體手術(shù)、惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病不同[6]。
在慢性酒精中毒時(shí),酒精會(huì)干擾鈉抑制抗利尿激素(ADH)的調(diào)節(jié)作用。垂體后葉素中的精氨酸加壓素作用于腎遠(yuǎn)曲小管與集合管,導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的再吸收,發(fā)揮抗利尿激素作用,使心鈉素分泌增多,抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收,造成了稀釋性低鈉血癥和血漿滲透壓降低,在補(bǔ)鈉過(guò)快的情況下造成髓鞘溶解。
盡管CPM通常發(fā)生在低鈉血癥快速糾正的情況下,但高鈉血癥和低磷血癥也可引起CPM;也有報(bào)道CPM在血鈉水平正常情況下發(fā)生。這點(diǎn)與我們的研究結(jié)果一致。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在電解質(zhì)失衡、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素缺乏、缺血等情況下易于發(fā)生滲透壓變化,提示CPM是在相對(duì)高滲的情況下多因素參與發(fā)病機(jī)制的疾病。
3.2 病變部位 CPM是由血漿滲透壓快速波動(dòng)引起的急性脫髓鞘,導(dǎo)致腦橋中央對(duì)稱性髓鞘脫失。腦橋易于發(fā)生髓鞘破壞,可能與腦橋區(qū)位于灰質(zhì)血管附近的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞特別易于受血管源性水腫和血管內(nèi)髓鞘毒性物質(zhì)的滲漏損害有關(guān)。1962年認(rèn)識(shí)到脫髓鞘病灶可以發(fā)生在腦橋外,稱為腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontine myelinolysis,EPM)。CPM和EPM可以同時(shí)發(fā)生。EPM可以對(duì)稱性發(fā)生在小腦腳、尾狀核、豆?fàn)詈?、額顳白質(zhì)、穹窿、外囊、最外囊、屏狀核、丘腦、內(nèi)囊、杏仁核、膝狀體、大腦皮層深部、海馬和胼胝體[4]。如何對(duì)腦橋外病變進(jìn)行更好的命名還有待于進(jìn)一步探討,CPM命名為滲透性髓鞘溶解綜合征更為合適[7]。
國(guó)外Kumar等報(bào)道,EPM可以孤立發(fā)生,10%CPM患者并發(fā)EPM;Martin對(duì)58例患者尸體解剖研究發(fā)現(xiàn),其中50%為CPM,30%為CPM和EPM共存,20%為EPM[4]。本研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在腦橋和腦橋外髓鞘溶解的患者較多,占60%。
3.3 臨床表現(xiàn)和功能障礙 CPM和EPM是同種疾病,具有相同的發(fā)病機(jī)理,不同的臨床表現(xiàn)。可以出現(xiàn)緘默癥、震顫麻痹、肌張力障礙,嚴(yán)重者表現(xiàn)為閉鎖綜合征。
本研究發(fā)現(xiàn),患者臨床表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)障礙為主,多有雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束及皮質(zhì)延髓束受損,意識(shí)障礙、構(gòu)音障礙、伸舌不能、吞咽困難。雖然病灶可以發(fā)生在基底節(jié)區(qū),但未發(fā)現(xiàn)有多動(dòng)癥患者。對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行MMSE評(píng)分檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能減退不明顯,平均24分。本組患者康復(fù)治療后認(rèn)知功能無(wú)顯著性差異,考慮與病灶對(duì)皮層功能影響小,患者認(rèn)知接近正常有關(guān)。因?yàn)檎J(rèn)知水平是患者能否回歸社會(huì)的重要因素,建議對(duì)CPM患者采用LOTCA認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)進(jìn)行更為細(xì)致的認(rèn)知評(píng)定。3.4影像學(xué)特點(diǎn) 既往CPM的確診主要依據(jù)尸檢,故診斷率極低。頭顱CT應(yīng)用以后,可發(fā)現(xiàn)如腦干密度下降、腫脹等間接征象,從而輔助診斷。近年來(lái),MRI可清楚顯示CPM所特有的腦橋基底部對(duì)稱性T1低信號(hào)、T2高信號(hào)的異常影像,從而為CPM的生前確診提供有效的依據(jù)[8]。但應(yīng)該注意的是,頭顱MRI及CT陰性仍不能完全排除CPM診斷,其原因?yàn)椋孩儆捎贑PM的典型病灶多在病后10 d左右才出現(xiàn),檢查太早,脫髓鞘的病變尚未完全形成;②同樣,過(guò)晚檢查,病灶已自我修復(fù),MRI陽(yáng)性率明顯降低;③病灶較小,呈分散分布,可由于偽影或分辨率不夠等而不能滿意顯示;④少數(shù)患者不出現(xiàn)腦橋基底部病灶,而僅在內(nèi)囊、尾狀核、丘腦及小腦皮層下等部位出現(xiàn)對(duì)稱性脫髓鞘病灶,即腦橋外髓鞘溶解。所以,當(dāng)頭顱MRI或CT的表現(xiàn)不典型或完全陰性時(shí),仍應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合考慮,最好在低鈉血癥糾正后第10~14天再?gòu)?fù)查頭顱MRI。我們發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)癥狀早期的MRI檢查完全正常,癥狀出現(xiàn)10 d后病灶較明顯,而康復(fù)治療后復(fù)查頭顱MRI病灶有縮小趨勢(shì),有的病灶完全消失。
CPM和腦干腦橋旁中央動(dòng)脈梗塞在MRI上均可出現(xiàn)腦橋基底部對(duì)稱性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)的異常影像,臨床中應(yīng)該注意鑒別,尤其是老年患者。腦干腦橋旁中央動(dòng)脈梗塞多有高血壓、糖尿病、高脂血癥病史,頸部超聲或MRA檢查有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)。而CPM患者多在一些基礎(chǔ)疾病伴發(fā)電解質(zhì)紊亂的情況下發(fā)病。
3.5 治療與康復(fù) CPM尚無(wú)有效的針對(duì)性治療方法。既往曾有報(bào)道,類固醇激素及靜脈注射免疫球蛋白等治療可延緩及阻止脫髓鞘的發(fā)展,但均未經(jīng)大量臨床研究證實(shí);CPM雖發(fā)展迅速,癥狀嚴(yán)重,但仍屬于自限性疾病,當(dāng)臨床上水、電解質(zhì)平衡紊亂被糾正,原發(fā)病得以控制,褥瘡、全身感染及可能發(fā)生的呼吸循環(huán)障礙等被防止,可望渡過(guò)危險(xiǎn)期,通過(guò)自身修復(fù),部分患者可以痊愈。即使患者已出現(xiàn)自主呼吸暫停,也不可喪失搶救的信心。
但同時(shí)應(yīng)該認(rèn)識(shí)到,CPM也是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,隨時(shí)可危及患者生命并造成終身殘疾[9-10]。以往國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)均認(rèn)為其死亡率高于60%,原因多為原發(fā)病惡化、感染及呼吸循環(huán)衰竭[11]。我們發(fā)現(xiàn),經(jīng)綜合康復(fù)治療后,患者日常生活活動(dòng)能力(ADL)提高較多,部分患者回歸社會(huì)。但嚴(yán)重構(gòu)音障礙者恢復(fù)不理想。
本研究提示,臨床應(yīng)用垂體后葉素止血治療時(shí)間不宜長(zhǎng)、量不宜大。各科醫(yī)生在臨床實(shí)踐中均應(yīng)警惕CPM,一旦出現(xiàn)低鈉、低氯血癥,應(yīng)采取合理措施,緩慢糾正,特別要控制補(bǔ)鈉速度,最初24 h內(nèi)應(yīng)<10 mmol/L,且速度小于0.5 mmol/L·h,最初48 h內(nèi)<21 mmol/L[12],并及時(shí)補(bǔ)充各種所需維生素及微量元素,控制因低鈉血癥所產(chǎn)生的中樞神經(jīng)癥狀,如癲癇性發(fā)作、顱內(nèi)高壓、昏迷、呼吸驟停等,從而預(yù)防其發(fā)生。
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