TACE聯(lián)合FOLFOX4方案治療中晚期肝細胞癌的臨床觀察

何興平，高 云，楊勝利（四川攀枝花市中心醫(yī)院，攀枝花市 617067）

原發(fā)性肝細胞癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，在我國及東南亞國家較為常見。我國肝細胞癌發(fā)病總數(shù)約占世界的43%，每年因為肝細胞癌死亡總數(shù)約占世界的40%。原發(fā)性肝細胞癌的首選治療方法是手術(shù)切除，但肝細胞癌的惡性程度較高，早期發(fā)現(xiàn)率較低，大部分肝細胞癌發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，錯過了手術(shù)治療的時機，并且許多患者的病灶為多發(fā)性癌結(jié)節(jié)，不能手術(shù)切除。目前，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）被公認為是不能進行手術(shù)切除的肝細胞癌的首選治療方法。但是由于肝癌結(jié)節(jié)血供多來自肝動脈，而癌結(jié)節(jié)周圍血供來自于門靜脈，肝動脈栓塞只可導(dǎo)致癌結(jié)節(jié)的大部分壞死，故單用TACE難以達到根治，術(shù)后局部或全身復(fù)發(fā)率高，總體生存率低。而化療作為一種全身性治療手段，能夠降低腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，從而提高患者的生存率。本研究旨在探討在TACE術(shù)后使用FOLFOX4方案化療的療效。

1 資料及方法

1.1 一般資料

病例納入標準如下：（1）病理確診為肝細胞癌；（2）分期為Ⅱb以上，由于各種原因無法手術(shù)切除；（3）手術(shù)前未行任何新輔助治療；（4）肝功能Child-Pugh A級或B級；（5）治療前Kamofsky評分≥60分，預(yù)計生存期＞3個月；（6）腫瘤占肝臟70%以下，門靜脈主干非完全阻塞者；（7）無主要臟器功能障礙、門靜脈主干有完全癌栓等化療禁忌證。回顧性研究2010年7月－2011年1月入住我院72例肝細胞癌患者，37例患者納入分析，腫瘤大?。?.0 cm×3.0 cm×1.5 cm～15.0 cm×19.0 cm×16.0 cm。其中，男性25例，女性12例；年齡34～72歲，中位年齡51歲；甲胎蛋白（AFP）陽性28例，陰性9例。

1.2 方法

采用Seldinger穿刺插管技術(shù)，經(jīng)皮右側(cè)股動脈穿刺插管至肝總動脈，數(shù)字減影血管造影決定肝癌供血動脈分支后，插管至肝腫瘤血管。原則上采取超選擇插管聯(lián)合用藥，即經(jīng)導(dǎo)管向瘤體的主要供血動脈內(nèi)緩慢推注40%碘化油10～20m L和阿霉素40～60mg混合成的乳狀液，后行順鉑40～60mg+5-氟尿嘧啶1.0 g灌注（即三聯(lián)化療栓塞），栓塞后再造影觀察栓塞情況。術(shù)后常規(guī)對癥處理，如水化、止吐、抗感染等。重復(fù)TACE治療的次數(shù)根據(jù)患者一般狀況、血常規(guī)、肝腎功能、治療反應(yīng)和耐受性等確定，一般治療2～6次，每次間隔1～2個月。第1次TACE術(shù)后1周開始行FOLFOX4方案化療：奧沙利鉑85mg·m－2，靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣200mg·m－2，靜脈滴注2 h，第1、2天；5-氟尿嘧啶400mg·m－2，靜脈推注后，以600mg·m－2持續(xù)靜脈滴注22 h，第1、2天。每3周為1個周期。治療開始前測定肝臟形態(tài)、腫瘤大小、AFP作為基線，治療后3個月內(nèi)每月測定1次，以后每3個月測定1次，直至患者去世或隨訪終點。治療后3、6個月行CT斷層掃描，了解肝臟形態(tài)及腫瘤情況。

1.3 療效評價及不良反應(yīng)評估

治療3月后，根據(jù)腹部增強CT掃描結(jié)果和RECIST療效評定標準確定完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進展（PD）。以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算腫瘤控制率（TGCR）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標準評價不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 療效評估

37例患者接受FOLFOX4化療周期數(shù)為4～12，中位數(shù)為6周期。經(jīng)治療后，1例為CR，17例為PR，12例為SD，7例為PD，RR為48.6%，TGCR為81.1%。

2.2 不良反應(yīng)

化療主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性、疲乏。不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅲ度，未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后均可緩解，無化療相關(guān)死亡，詳見表1。

表1 TACE聯(lián)合FOLFOX4方案治療中晚期肝細胞癌的不良反應(yīng)統(tǒng)計Tab 1 Adverse drug reaction of TACE combined w ith FOLFOX4 in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

3 討論

原發(fā)性肝細胞癌是我國常見的惡性腫瘤，由于起病隱匿，確診時大部分已屬中晚期，失去手術(shù)機會，治療效果差，是嚴重威脅我國人民生命健康的疾病。TACE治療肝細胞癌的原理主要基于肝癌及肝臟的生理學(xué)特性，特別是腫瘤血管構(gòu)成。肝臟有肝動脈及門靜脈雙重供血，而肝癌結(jié)節(jié)血供的95%～99%來源于肝動脈[1]，因此阻滯肝動脈供血致使肝腫瘤缺血、壞死，而正常肝組織的供血基本不受影響。TACE一方面可以提供較高的腫瘤局部化療藥物濃度，同時將化療藥物的全身毒性降至最低；另一方面通過隨后的動脈栓塞減少腫瘤血供，增加化療藥物接觸時間來增強抗腫瘤效應(yīng)并阻滯了腫瘤血供，致使腫瘤細胞缺血、缺氧，促使腫瘤細胞壞死凋亡。但TACE后腫瘤血管再生導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)影響了原發(fā)性肝癌介入治療后遠期療效[2]。

肝TACE后的輔助化療可有效地殺死肝臟或血液循環(huán)中殘余的腫瘤細胞。研究顯示，有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者行根治性切除后每4周靜脈注射表阿霉素（20mg·m－2）和絲裂霉素的輔助化療，能減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高長期生存率[3]。目前已證實對有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，基于奧沙利鉑的輔助全身化療能有效減小肝臟的腫瘤[4，5]，即使患者有嚴重的肝功能不全[6]，這表明靜脈用奧沙利鉑能在肝臟中達到足夠的作用濃度，并且對肝臟損傷較小。幾項研究表明，奧沙利鉑能抑制肝癌細胞增殖[7，8]。對于不能手術(shù)切除的肝癌患者，無論是經(jīng)全身化療[9]，抑或經(jīng)肝動脈灌注[10]，含有奧沙利鉑的化療方案都有良好的療效。一項多中心、隨機對照試驗證實，F(xiàn)OLFOX4方案化療對于晚期肝癌患者的療效明顯優(yōu)于阿霉素方案[11]。但是，迄今為止還沒有TACE術(shù)后應(yīng)用FOLFOX4輔助化療的報道。本研究結(jié)果顯示，在中晚期不能手術(shù)的肝細胞癌患者中使用TACE加術(shù)后FOLFOX4輔助化療能達到較高有效率及腫瘤控制率，且不良反應(yīng)能耐受。由于本研究隨訪時間較短，無法得出TACE加術(shù)后FOLFOX4輔助化療對生存率的影響，仍需嚴格設(shè)計的隨機雙盲對照試驗及延長隨訪時間來進一步證實。

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