產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物使用量的相關(guān)性分析

劉玲玲（江蘇連云港市第二人民醫(yī)院，連云港市 222023）

大腸埃希菌是造成醫(yī)院感染的主要致病菌，近幾年來，該細(xì)菌對(duì)廣譜抗菌藥物耐藥率明顯增加，其中重要原因是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株增加。ESBLs可導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥，甚至是多重耐藥，造成臨床治療上的困難以及經(jīng)濟(jì)費(fèi)用加重。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1]，抗菌藥物使用的種類和數(shù)量多少與細(xì)菌耐藥性密切相關(guān)。因此，筆者對(duì)我院2004－2010年產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌年耐藥率的變化與6種抗菌藥物的年用量之間的相關(guān)性進(jìn)行研究，以期為臨床正確選擇與合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 菌株

2004－2010年我院臨床分離的產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌采用API細(xì)菌鑒定系統(tǒng)鑒定，質(zhì)控菌為大腸埃希菌ATCC25922。

1.2 抗菌藥物紙片

抗菌藥物紙片E試驗(yàn)條均為英國(guó)Oxoid公司產(chǎn)品。

1.3 藥敏試驗(yàn)

采用紙片擴(kuò)散法（K-B法），試驗(yàn)結(jié)果按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）2007年標(biāo)準(zhǔn)解釋[2]，按CLSI2005年版推薦的ESBLs紙片篩選法和酶抑制劑增強(qiáng)紙片確證法標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定大腸埃希菌中產(chǎn)ESBLs株。

1.4 抗菌藥物用量

用Excel2003統(tǒng)計(jì)阿米卡星、氨曲南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁6種藥物2004－2010年每年的DDDs，并與細(xì)菌耐藥率進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.5 數(shù)據(jù)處理

1.5.1 耐藥率：采用世界衛(wèi)生組織細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)提供的WHONET5.4軟件分別統(tǒng)計(jì)每年各藥的產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率。

1.5.2 限定日劑量（DDD）值：根據(jù)世界衛(wèi)生組織藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)合作中心編制的《藥品的解剖學(xué)、治療學(xué)、化學(xué)分類索引及規(guī)定日劑量》（2003年版）和2010年版《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》（化學(xué)藥和生物制品卷）。

1.5.3 用藥頻度（DDDs）：DDDs＝某藥品年銷量/該藥品DDD。DDDs值越大，反映該藥的選擇傾向性越大，用量越大。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以各年細(xì)菌耐藥率與用藥頻度為2個(gè)不同的變量，用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件Spearman測(cè)定法進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物的使用情況

7年來6種抗菌藥物的DDDs均呈上升趨勢(shì)，其中2010年DDDs的上升幅度大小依次為哌拉西林/他唑巴坦＞頭孢哌酮/舒巴坦＞亞胺培南/西司他?。绢^孢他啶＞氨曲南，而阿米卡星呈下降趨勢(shì)，詳見表1。

表1 2004－2010年6種抗菌藥物的DDDs（千日）統(tǒng)計(jì)Tab 1 DDDs of 6 kinds of antibacterial drugs from 2004 to 2010（1 000 days）

2.2 產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率的變化

6種抗菌藥物產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率從2004年到2010年均有所下降，但亞胺培南/西司他丁下降不明顯，詳見表2。

表2 2004－2010年產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率變化（%%）Tab 2 Drug resistance of ESBLs producing E.coli from 2004 to 2010（%%）

2.3 4種抗菌藥物耐藥率與氨基糖苷類用藥頻率存在相關(guān)性

阿米卡星DDDs與大腸埃希菌對(duì)阿米卡星、氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶耐藥率的變化呈顯著正相關(guān)（r分別為0.821、0.821、0.857、0.893，P＜0.05）；大腸埃希菌對(duì)阿米卡星耐藥率與大腸埃希菌對(duì)氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶耐藥率呈顯著正相關(guān)（r分別為0.786、0.946、0.929，P＜0.05）；大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶耐藥率與大腸埃希菌對(duì)氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率呈顯著正相關(guān)（r分別為0.929、0.857，P＜0.05）。氨曲南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、亞胺培南/西司他丁用量與大腸埃希菌對(duì)各藥耐藥性無相關(guān)性。

3 討論

3.1 我院抗菌藥物使用情況分析

由表1可見，醫(yī)院連續(xù)7年來阿米卡星DDDs減少，酶抑制復(fù)合制劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦的DDDs大大增加，而頭孢他啶、氨曲南、亞胺培南/西司他丁DDDs增加不顯著。由表2可知，6種藥物產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥率均有所下降，這可能與2004年我國(guó)頒布了《抗菌藥物合理使用指導(dǎo)原則》及我省衛(wèi)生廳也頒布《抗菌藥物合理使用指導(dǎo)原則》有關(guān)，另外也與我院2004年后使用頭霉素的用量增加有關(guān)。

3.2 氨基糖苷類抗生素耐藥機(jī)制分析

土耳其的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭陰性菌（主要為克雷伯菌屬、腸桿菌屬和大腸埃希菌）中，最常見的耐藥機(jī)制為產(chǎn)AAC（3）-Ⅱ、AAC（6′）-Ⅰ 和AN T（2″）-Ⅰ酶。在3大類氨基糖苷鈍化酶中均選取革蘭陰性菌中常見的鈍化酶基因型進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)以氨基乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC類）基因型為主，主要為AAC（6′）-Ⅰ、AAC（3）-Ⅱ和AAC（3）-Ⅰ基因。根據(jù)氨基糖苷類抗生素的耐藥性分為3種耐藥表型，即G-T型、G型和G-T-A型，其中G-T型占多數(shù)且全部檢出AAC（3）-Ⅱ基因，這與孔海深等[3]報(bào)道的結(jié)果相類似。以上諸多研究表明，產(chǎn)AAC（3）-Ⅱ是大腸埃希菌對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥中最常見的耐藥機(jī)制之一[4]。Patterson等[5]認(rèn)為，氨基糖苷類修飾酶基因與ESBLs基因可在同一整合子上，表現(xiàn)出多重耐藥，認(rèn)為這2個(gè)基因很可能會(huì)同時(shí)隨質(zhì)粒傳播耐藥性，因此臨床應(yīng)避免單獨(dú)使用此類抗生素，必要時(shí)可聯(lián)合用藥。

3.3 抗菌藥物使用量與大腸埃希菌的耐藥率相關(guān)性

本文研究發(fā)現(xiàn)，阿米卡星DDDs與大腸埃希菌的耐藥率顯著相關(guān)，這與文獻(xiàn)報(bào)道相符[6]。大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶耐藥率與大腸埃希菌對(duì)氨曲南、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率呈顯著正相關(guān)。提示臨床應(yīng)注意控制氨基糖苷類藥物使用頻度，防止產(chǎn)生ESBLs耐藥。

3.4 抗菌藥物臨床使用建議

細(xì)菌耐藥性的發(fā)展取決于多種因素，藥物自身的特點(diǎn)如藥動(dòng)學(xué)、抗菌活性、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制等對(duì)耐藥性無疑是起決定性作用，但某種藥或某類藥的使用頻度、臨床用藥管理模式等也影響耐藥性。因此，很有必要通過有規(guī)律的輪換、限制使用抗菌藥物使用頻率，來降低多種藥物的耐藥性，才可達(dá)到延長(zhǎng)抗菌藥物的使用壽命、使抗菌藥物的利用更加科學(xué)與合理的目的。

[1]皮大茂，李廣銀，陳慶憲，等.β-內(nèi)酰胺類抗生素用量與常見革蘭陰性桿菌耐藥性的相關(guān)性分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2006，35（1）：57.

[2]National Comm ittee for Clinical Laboratory Standards.2007.Performance standardsforantimicrobial susceptibility testing documentM100-S17[S].National Comm ittee for Clinical Laboratory Standards.

[3]孔海深，李雪芬，王菊芳，等.大腸埃希菌氨基糖苷酰基轉(zhuǎn)移酶基因型研究[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2006，35（1）：83.

[4]姚 蕾，陳 瓊，胡昌勤，等.64株大腸埃希菌對(duì)氨基糖苷類抗生素的耐藥表型與鈍化酶基因型的分析[J].中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2005，25（9）：727.

[5]Patterson JE.Extended spectrum beta-lactamases：a therapeutic dilemma[J].Pediatr InfectDis，2002，21（10）：957.

[6]張曉梅，王家平，糜祖皇.80株大腸埃希菌耐藥性及氨基糖苷類修飾酶基因分析[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2006，16（3）：246.