中藥注射劑說明書存在問題及分析Δ

孟菲，李學(xué)林（河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，鄭州市450000）

中藥注射劑是改變了傳統(tǒng)的中藥給藥方式，使藥物可直接進入人體組織、血液或器官中，具有起效快、療效確切等優(yōu)點。但隨著品種的增多和使用的日益廣泛，其安全性愈來愈受到質(zhì)疑。藥品說明書是臨床醫(yī)師和藥師指導(dǎo)患者合理用藥的法定依據(jù)，是合理使用、管理藥品的重要指南。藥品說明書規(guī)范與否，直接影響藥品的合理正確使用和用藥安全。筆者對收集到的120種中藥注射劑說明書進行調(diào)查分析，以期發(fā)現(xiàn)中藥注射劑說明書中存在的問題，為規(guī)范、完善中藥注射劑說明書作準備。

1 資料來源

收集我院目前使用的及醫(yī)院PASS系統(tǒng)信息中心檢索到的85個生產(chǎn)廠家共計58個品種120份中藥注射劑說明書進行歸納整理。

2 方法

對120份中藥注射劑的說明書進行認真閱讀和歸納、整理，依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》、《中藥、天然藥物處方藥說明書格式》（以下簡稱《說明書格式》）、《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》（以下簡稱《內(nèi)容書寫要求》）、《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）及《中藥注射劑應(yīng)用指南》（以下簡稱《應(yīng)用指南》）的格式、項目及內(nèi)容要求進行分析判斷。

3 結(jié)果與分析

3.1 主要成分

120份中藥注射劑說明書中，119份標出了主要成分，主要成分的標注率為99.2%。其表示方法有兩種，一種是提取的化學(xué)單體或有效部位，有11份，占9.2%；另一種是以被提取的中藥名稱標示，有109種，占90.8%。此為成分來源，非主要成分，不能準確標示發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)，標示方法原始、粗糙，不適應(yīng)中藥注射劑的發(fā)展需要。

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，列出輔料的有54種，占45.0%；未列出輔料的有66種，占55.0%。中藥注射劑成型工藝所用輔料包括溶劑、增溶劑、助溶劑、抗氧化劑、pH值調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、膨松劑、局部疼痛減輕劑等。有些是非必須使用的，有些是必須使用的，而這些輔料的選擇都可能影響中藥注射劑的質(zhì)量和安全性。因而根據(jù)《內(nèi)容書寫要求》的要求，應(yīng)列出使用的全部輔料，可能引起嚴重不良反應(yīng)的輔料更應(yīng)列出。

3.2 功能主治

功能主治是說明書中最重要的內(nèi)容之一，應(yīng)充分體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的辯證施治，同時也應(yīng)反映中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不同的科學(xué)體系。在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)此項內(nèi)容存在不同形式的表述方式，具體見表1。

表1 “功能主治”項表述情況Tab 1 Description of“Functions&Indications”

其中，“功能用中醫(yī)學(xué)術(shù)語，主治先為西醫(yī)學(xué)病名，其后為中醫(yī)證候?qū)傩约鞍Y狀”與“功能用中醫(yī)學(xué)術(shù)語，主治先為中醫(yī)的病機或證候?qū)傩裕鬄槲麽t(yī)學(xué)病名”兩種形式均突出了中醫(yī)辨證施治的特色，又融進西醫(yī)學(xué)辨病施治的長處，同時將中醫(yī)學(xué)的證（候）與相應(yīng)西醫(yī)學(xué)的病緊密聯(lián)系起來，保證了主治范圍表述的科學(xué)性、準確性，符合時代的需要[1，2]，占全部說明書的46.7%。其他表述形式均存在不同的弊病，不適合臨床應(yīng)用，占全部說明書的53.3%。

3.3 規(guī)格

規(guī)格是指藥品最小包裝的裝量，對注射劑應(yīng)以有效成分的含量表示。目前中藥注射劑有注射用無菌粉末、小容量注射液和大容量注射液（含溶媒）等多種劑型及多種含量的制劑，具體的表述方法見表2。

表2 “規(guī)格”項表述情況Tab 2Description of“Specification”

其中，以容量計的規(guī)格表述方法占絕大多數(shù)，占全部描述方式的77.5%。在市場同類品種大量出現(xiàn)的情況下，這種表述方式難以比較藥物的實際含量，臨床使用過程中也無法準確描述藥物的實際用量。這種不科學(xué)的標示方法和“主要成分”項的不規(guī)范有直接關(guān)系，故應(yīng)規(guī)范“主要成分”項，以有效成分或部位的含量標示注射劑的規(guī)格。

3.4 用法用量

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，120份說明書中“用法用量”項均不同程度地存在不完善、不規(guī)范現(xiàn)象，具體見表3。

表3 “用法用量”項表述情況Tab 3Description of“Usage and Dosage”

這種簡單的表述形式無法指導(dǎo)臨床正確使用。同時，患者由于疾病、體質(zhì)、年齡等的不同，用法用量也應(yīng)有不同。說明書中“用法用量”項下應(yīng)有這些特殊說明，以指導(dǎo)個體化給藥。

除以上現(xiàn)象外，還有一些中藥注射劑，用于肌肉注射的用量較小，不及最小包裝規(guī)格的一半，存在用藥浪費現(xiàn)象。

3.5 不良反應(yīng)

藥品不良反應(yīng)是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)，涉及用藥的安全性，藥品說明書中應(yīng)詳細準確描述。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)標注有“不良反應(yīng)”的有98份，占81.7%，其中標注為“不明確”的有22份，占18.3%。在表述方式上還存在著以下情況：（1）不同廠家同一品種的藥品說明書“不良反應(yīng)”內(nèi)容不一致：如，3個生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的冠心寧注射液，一個“不良反應(yīng)”項下內(nèi)容為“尚不明確”，其余兩個為“偶見”；兩個生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的紅花注射液，“不良反應(yīng)”項也不一樣，雖發(fā)生頻率均為“偶見”，但其中一個表述更詳細些。（2）根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）推薦的不良反應(yīng)表示方法，可用“十分常見”、“常見”、“偶見”、“罕見”、“十分罕見”來表示不良反應(yīng)的發(fā)生率。但多數(shù)中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率無相關(guān)數(shù)據(jù)支持，多用“個別患者”、“可能引起”、“少數(shù)患者”等來描述，不能準確表述不良反應(yīng)的發(fā)生率。（3）一些說明書中“不良反應(yīng)”項內(nèi)容簡單，避重就輕，不利于臨床上對不良反應(yīng)的判斷和監(jiān)測。

3.6 禁忌、注意事項

這兩項內(nèi)容均涉及用藥的安全性，是說明書中需要詳細描述的。目前，中藥注射劑說明書中這兩項內(nèi)容存在的主要問題是：（1）不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的同一品種的“禁忌”、“注意事項”內(nèi)容不一致。表現(xiàn)為一些企業(yè)“禁忌”、“注意事項”下的表述為“尚不明確”，而另一些生產(chǎn)企業(yè)的表述有使用禁忌和注意事項；一些生產(chǎn)企業(yè)的表述詳細，另一些生產(chǎn)企業(yè)的表述簡單。（2）“禁忌”與“注意事項”項混淆，如補骨脂注射液“注意事項”中注明“孕婦忌用”，應(yīng)屬“禁忌”內(nèi)容。這些不準確、不規(guī)范的描述方式，都會給患者的使用帶來安全隱患，應(yīng)當(dāng)改進。

3.7 特殊人群用藥

特殊人群主要指兒童、老人、孕婦和哺乳期婦女。由于其特殊的生理特點，藥物的應(yīng)用更需要慎重。絕大多數(shù)說明書中未對特殊人群的用藥進行說明，或僅在“禁忌”、“注意事項”中提及。120份說明書中僅5份（占4.2%）提及特殊人群用藥問題，但均為“尚不明確”。臨床醫(yī)師在對特殊人群用藥時，多憑臨床經(jīng)驗，其安全令人擔(dān)憂。

3.8 藥物相互作用

調(diào)查的120份中藥注射劑說明書中“藥物相互作用”項均為“尚無本品與其他藥物相互作用的信息”。但在臨床使用過程中藥物聯(lián)用現(xiàn)象十分普遍，或與其他中成藥、中藥飲片或與西藥聯(lián)用。藥品說明書中不能給予正確指導(dǎo)，就會造成臨床盲目配伍使用，給用藥安全帶來極大的隱患。

3.9 臨床試驗

根據(jù)《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知》的要求，中藥注射劑應(yīng)當(dāng)進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。在申請上市時，應(yīng)根據(jù)上市前的研究結(jié)果制定上市后相應(yīng)的風(fēng)險控制計劃。根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，在申請藥品注冊時，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準進行過臨床試驗的，均應(yīng)描述。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，進行過規(guī)范的臨床試驗的中藥注射劑極少：2006年7月1日前批準注冊的中藥注射劑，申請注冊時進行過臨床試驗的僅為6例，占5.0%；2006年7月1日后進行過臨床試驗的僅為2例，占1.7%。未進行規(guī)范科學(xué)的臨床試驗，無規(guī)范的臨床試驗數(shù)據(jù)，就會給臨床使用過程帶來安全隱患，也會使大眾對中藥注射劑的療效質(zhì)疑，不利于臨床合理、安全地使用中藥注射劑。

3.10 藥理毒理

中藥注射劑給藥途徑不同于傳統(tǒng)中藥劑型，多數(shù)情況下，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗對注射劑處方（配伍和配比）及臨床使用方法確定的指導(dǎo)作用有限。藥理作用研究結(jié)果可佐證功能主治，同時對擴大治療范圍具有積極意義。毒理研究所做的致癌、致畸、致突變實驗對判斷臨床安全性很重要，“藥理毒理”中沒有毒理內(nèi)容將致使安全用藥缺少可靠的依據(jù)。調(diào)查的120份說明書中，僅28份（占23.3%）有藥理作用實驗結(jié)果，14份（占11.7%）有毒理實驗結(jié)果。而且不同廠家生產(chǎn)的同一品種“藥理毒理”項內(nèi)容不一致。

3.11 貯藏

為減少外界因素對藥物質(zhì)量的影響，必須正確貯藏保管藥物。120份說明書中，均標示有“貯藏”項。有80份（占66.7%）標注為“密封，避光”，表述較籠統(tǒng)，對于溫度、濕度等外界條件多無準確描述，無法指導(dǎo)藥物的貯藏。同一個品種的中藥注射劑，貯藏條件也不一致，如紅花黃色素，有生產(chǎn)廠家的說明書“貯藏”項標示的是“密閉，避光”；有生產(chǎn)廠家標示的是“密封，遮光，置陰涼（不超過20℃）處”。這些不規(guī)范、不統(tǒng)一的表述方式均會影響藥物的正確貯藏，進而影響藥物的質(zhì)量。

3.12 有效期

隨著藥品貯藏時間的延長，藥物有效成分含量會隨之下降，故而藥品均應(yīng)有有效期。120份說明書中“有效期”標注率為100%。有效期從18個月～36個月不等。對于同一個品種，藥物有效期應(yīng)相差不大，但調(diào)查中發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的同一個品種，有效期差別較大。如醒腦靜注射液，有標注“24個月”，也有標注“36個月”。

4 結(jié)論

藥品說明書是指導(dǎo)臨床用藥的基礎(chǔ)，它涉及到患者生命安全，是具有法律效應(yīng)的文件。藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)加強對中藥注射劑說明書的審核和監(jiān)督管理，進一步明確藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書的法律責(zé)任，必要時讓藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書存在的缺陷造成的損害承擔(dān)賠償責(zé)任，促使其重視藥品說明書的修訂和完善，對不合格的說明書應(yīng)要求生產(chǎn)企業(yè)修訂、補充[3]。

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)自覺加強對其產(chǎn)品的深入研究，及時根據(jù)研究結(jié)果、《指導(dǎo)原則》修訂和完善說明書的項目和內(nèi)容。“主要成分”、“規(guī)格”項應(yīng)以有效成分或部位的含量來標示；“功能主治”項既要突出中醫(yī)辨證施治的特色，又要融進西醫(yī)學(xué)辨病施治的長處，既可為中醫(yī)師使用，也可為西醫(yī)師使用；國家相關(guān)部門也應(yīng)加強對中醫(yī)證候類型的規(guī)范化研究工作，以規(guī)范中醫(yī)證候類型，從而指導(dǎo)中藥注射劑說明書的規(guī)范書寫?！坝梅ㄓ昧俊?、“特殊人群用藥”等應(yīng)準確詳細說明，強調(diào)安全劑量范圍和療程；對“不良反應(yīng)”、“注意事項”、“用藥禁忌”、“藥物相互作用”等涉及用藥安全的項目不應(yīng)避重就輕，應(yīng)不斷完善和規(guī)范，同時應(yīng)加強研究，補充相關(guān)研究進展。對于多個企業(yè)生產(chǎn)的同一品種，《應(yīng)用指南》指出“凡是同一品種，若有的生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品說明書安全性項目是‘尚不明確’，有的企業(yè)產(chǎn)品說明書安全性項目已具體明確的，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)該采用后者，并按說明書使用”。此舉是在現(xiàn)行狀態(tài)下，為了加強中藥注射劑的安全使用而采取的一種措施，醫(yī)療機構(gòu)可在充分熟悉說明書的基礎(chǔ)上，嘗試應(yīng)用；現(xiàn)代研究成果如“現(xiàn)代藥理與毒理”、“臨床試驗”等涉及最新研究進展的內(nèi)容也應(yīng)逐步提高要求，不斷完善。

從對120份說明書的調(diào)查情況來看，不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量與工作水平存在極大的差異。面對中藥注射劑的安全信任危機，應(yīng)以科學(xué)、嚴謹?shù)膽B(tài)度，采用藥物流行病學(xué)的方法對中藥注射劑進行上市后的再評價，提高產(chǎn)品質(zhì)量和研究水平，促進生產(chǎn)企業(yè)的優(yōu)勝劣汰，提高中藥注射劑的生產(chǎn)準入門檻，同時加大監(jiān)管力度，降低安全風(fēng)險[4]。

[1] 周超凡，徐植靈，林育華.從功能主治看中藥注射劑[J].中國中藥雜志，2006，31（23）：2 013.

[2] 白曉菊，張志芬，于妮娜，等.規(guī)范中藥注射劑功能主治若干問題分析[J].中國藥品標準，2009，10（2）：105.

[3] 于培明，黃泰康.藥品說明書的法律定性必須明確[J].中國藥業(yè)，2007，16（4）：14.

[4] 智勇剛，潘蕾羽，匡麗萍.藥物流行病學(xué)方法在中藥注射劑上市后安全性研究中的應(yīng)用[J].中國藥房，2010，21（16）：11.