西羅莫司治療腎移植后排斥反應(yīng)的療效、不良反應(yīng)與其血藥濃度的相關(guān)性分析Δ

牟靜，傅曉華，任斌，唐蕾#（.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州市50080；.廣州新海醫(yī)院，廣州市50300）

西羅莫司是大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制劑，能阻斷T淋巴細(xì)胞活化的后期反應(yīng)（增殖），抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，阻斷白細(xì)胞介素-2與其受體的結(jié)合，使Tc、Td細(xì)胞不能成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T淋巴細(xì)胞而發(fā)揮其免疫抑制作用[1]。臨床上西羅莫司常用于防治肝腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)，但西羅莫司具有較大的個(gè)體差異，治療窗窄，極易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此需對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。本文通過對(duì)西羅莫司血藥濃度與療效、不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行分析，確定其安全、有效的血藥濃度范圍，對(duì)及時(shí)調(diào)整給藥劑量、指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

入選本研究的病例均為2006－2009年在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受腎移植的患者，患者的性別、年齡、體重、血藥濃度、肌酐清除率、肝功能指標(biāo)等資料見表1。

表1 腎移植病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料Tab 1 Demographic data of renal transplantation patients

1.2 用藥方案

患者在移植術(shù)后接受西羅莫司+潑尼松+環(huán)孢素或他克莫司或霉酚酸酯三聯(lián)免疫抑制治療，其中3名服用環(huán)孢素，36名服用他克莫司，余者服用霉酚酸酯進(jìn)行聯(lián)合免疫抑制治療。

移植后48 h內(nèi)開始服用西羅莫司，首次負(fù)荷劑量為6 mg，維持劑量為2 mg，每日1次。術(shù)后第7～10天測量1次西羅莫司全血谷濃度，以后每月測量1次，根據(jù)病人的臨床情況調(diào)整西羅莫司的維持劑量。術(shù)中及術(shù)后2 d，ivgtt給予甲潑尼龍500 mg·d－1，以后po給予潑尼松30 mg·d－1，第3個(gè)月減量至10～20 mg·d－1，第6個(gè)月減至5～10 mg·d－1。

霉酚酸酯用量500～1 500 mg·d－1，每日2次。

他克莫司用量1～5 mg·d－1，每隔12 h分2次po給藥，術(shù)后1月內(nèi)血藥濃度控制在8～12 ng·mL－1范圍內(nèi)，1年內(nèi)控制在6～10 ng·mL－1范圍內(nèi)。

環(huán)孢素用量100～325 mg·d－1，每日2次。術(shù)后1月內(nèi)谷濃度控制在200～350 ng·mL－1范圍內(nèi)，術(shù)后第3個(gè)月，濃度控制在150 ng·mL－1左右，至術(shù)后第6～9個(gè)月，濃度控制在50～100 ng·mL－1范圍內(nèi)。

研究過程中，定期常規(guī)體檢，觀察生命體征，定期行血常規(guī)、血生化、肝功能、腎功能、血糖、血脂、血藥濃度監(jiān)測等實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

采用高效液相色譜（HPLC）法測定患者西羅莫司穩(wěn)態(tài)谷濃度，在整個(gè)治療過程中進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，以便及時(shí)調(diào)整給藥劑量。

1.4 資料分析

2 結(jié)果

2.1 西羅莫司血藥濃度影響因素

共收集西羅莫司血藥濃度數(shù)據(jù)112份。女性患者西羅莫司平均血藥濃度為（6.9±2.4）ng·mL－1，男性患者平均血藥濃度為（5.6±2.9）ng·mL－1，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血藥濃度與體重呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與給藥劑量/體重比呈正相關(guān)（P＜0.05）。另外，不同年齡組（＜65歲vs.＞65歲）血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 西羅莫司血藥濃度與臨床檢查指標(biāo)

將西羅莫司血藥濃度分為＜8 ng·mL－1和＞8 ng·mL－1組，考察不同血藥濃度組血常規(guī)、血生化等指標(biāo)的差異，結(jié)果見表2。

表2 西羅莫司血藥濃度對(duì)臨床檢查指標(biāo)的影響Tab 2 The influence of plasma concentration of sirolimus on clinical index

由表2可見，西羅莫司血藥濃度對(duì)血常規(guī)指標(biāo)沒有影響（P＞0.05）?；颊叻梦髁_莫司后，其AST、ALT、ALP、GGT、DBIL、IBIL、TBIL均有升高，血藥濃度＞8 ng·mL－1時(shí)，其各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均明顯高于血藥濃度＜8 ng·mL－1組（P＜0.05）。因此，西羅莫司的血藥濃度應(yīng)控制在＜8 ng·mL－1范圍內(nèi)，以減少其對(duì)肝功能的損傷。

2.3 西羅莫司血藥濃度與肌酐清除率

將西羅莫司穩(wěn)態(tài)谷濃度分成＜4 ng·mL－1、4～8 ng·mL－1和＞8 ng·mL－1組，平均肌酐清除率分別為（54.87±43.87）、（79.94±30.75）、（76.71±39.74）mL·min－1·70 kg－1，不同血藥濃度組肌酐清除率有明顯差異（P＜0.05），血藥濃度控制在4～8 ng·mL－1時(shí)，肌酐清除率最高，腎功能恢復(fù)情況最佳。

參照中點(diǎn)效應(yīng)分析法[2]，將每組中肌酐清除率大于平均肌酐清除率（74.05±36.71）mL·min－1·70 kg－1者視為有效，其例數(shù)記為fa，每組中肌酐清除率小于（74.05±36.71）mL·min－1·70 kg－1者視為無效，其例數(shù)記為fu，計(jì)算效應(yīng)比值fa/fu，將fa/fu≥1的西羅莫司谷濃度組視為有效濃度組。將每組西羅莫司谷濃度與對(duì)應(yīng)肌酐清除率、fa/fu作圖，見圖1。

圖1 腎移植病人Ccr、fa/fu與西羅莫司血藥濃度的相關(guān)性Fig 1 The relationship between Ccr，fa/fu and plasma concentration of sirolimus in renal transplantation patients

由圖1可見，肌酐清除率和效應(yīng)比值fa/fu均隨西羅莫司血藥濃度的增加呈逐步上升趨勢(shì)，血藥濃度為4～8 ng·mL－1時(shí)，肌酐清除率和效應(yīng)比值fa/fu最高；血藥濃度＞8 ng·mL－1時(shí)，肌酐清除率和效應(yīng)比值fa/fu均下降；血藥濃度＜4 ng·mL－1時(shí)，效應(yīng)比值fa/fu＜1，視為治療無效。

3 討論

西羅莫司用于防治腎移植后的排斥反應(yīng)，其療效確切，但其治療窗窄，患者個(gè)體差異較大，因此，血藥濃度監(jiān)測對(duì)于增強(qiáng)西羅莫司治療的有效性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有重要意義[3]。臨床上，西羅莫司的治療方案較多，可單獨(dú)給藥或與他克莫司、環(huán)孢素等聯(lián)合應(yīng)用，不同給藥方案其血藥濃度維持范圍也各不相同。一般認(rèn)為，血藥濃度控制在6～12 ng·mL－1能有效地降低排斥反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，西羅莫司穩(wěn)態(tài)谷濃度＞8 ng·mL－1時(shí)，患者AST等各項(xiàng)肝功能指標(biāo)明顯升高，出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷；穩(wěn)態(tài)谷濃度在4～8 ng·mL－1范圍內(nèi)，移植腎肌酐清除率明顯升高，腎功能的恢復(fù)情況較好。故推薦臨床用藥時(shí)應(yīng)盡量將患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度控制在4～8 ng·mL－1水平，可增加西羅莫司應(yīng)用的安全性和有效性。本研究結(jié)果與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的西羅莫司有效血藥濃度一致[4]。

西羅莫司不良反應(yīng)較多，主要有高脂血癥、感染、肝功能異常、造血系統(tǒng)損傷等[4～8]。本研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的造血系統(tǒng)損傷，主要不良反應(yīng)為肝功能損傷。西羅莫司在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征受年齡、性別、體重、種族等多種因素影響[9～12]，因此，本研究對(duì)中國人服用西羅莫司后血藥濃度與藥物不良反應(yīng)、療效進(jìn)行相關(guān)性分析，對(duì)監(jiān)測西羅莫司血藥濃度、制訂個(gè)體化抗排斥反應(yīng)方案具有重要意義。但本研究的樣本量有限，可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究和分析，為指導(dǎo)西羅莫司臨床合理用藥提供更充分的依據(jù)。

[1] Jones K，Saadat-Lajevard S，Lee T，et al.An immunoassay for the measurement of sirolimus[J].Clin Ther，2000，22（Suppl B）：49.

[2] Kovarik JM，Kaplan B，Tedesco SH，et al.Exposure-response relationships for everolimus in de novo kidney transplantation：defining a therapeutic range[J].Transplantation，2002，73（6）：920.

[3] 黎曙霞，任 斌，王長希，等.固相萃取-HPLC法測定西羅莫司的血藥濃度及其臨床應(yīng)用研究[J].中國藥房，2008，19（20）：1 540.

[4] 王長希，尚文俊，陳立中，等.腎移植受者應(yīng)用西羅莫司治療窗的臨床研究[J].中國新藥與臨床雜志，2005，24（1）：41.

[5] 王長希，鄭克立，趙 亮，等.西羅莫司用于腎移植患者的臨床前瞻性研究[J].世界臨床藥物，2005，26（1）：55.

[6] 曹志彬，邱 豐，劉 煒，等.腎移植受者應(yīng)用西羅莫司的臨床療效[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2006，26（6）：696.

[7] 許足三，陳善群，孫建明，等.腎移植術(shù)后肺部感染21例診治分析[J].南華大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2007，35（4）：628.

[8] 劉龍山，李 軍，陳立中，等.以西羅莫司為基礎(chǔ)環(huán)孢素A早期減量和撤除方案對(duì)比的臨床觀察[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2008，17（2）：135.

[9] TejaniA，Alexander S，Ettenger R，et al.Safety and pharmacokinetics of ascending single doses of sirolimus（Rapamune，rapamycin） in pediatric patients with stable chronic renal failure undergoing dialysis[J].Pediatr Transplant，2004，8（2）：151.

[10] Dansirikul C，Duffull SB，Morris RG，et al.Relationships between sirolimus dosing，concentration and outcomes in renal transplant recipients[J].Br J Clin Pharmacol，2005，60（5）：560.

[11] Zahir H，Keogh A，Akhlaghi F.Apparent clearance of sirolimus in heart transplant recipients：impact of primary diagnosis and serum lipids[J].Ther Drug Monit，2006，28（6）：818.

[12] Filler G，Bendrick-Peart J，Christians U.Pharmacokinetics of mycophenolate mofetil and sirolimus in children[J].Ther Drug Monit，2008，30（2）：138.