惡性血液病并發(fā)肺部感染的病原菌構(gòu)成及耐藥性變遷

洪攀，陸明鋼（1.浙江紹興市人民醫(yī)院血液科，紹興市31000；.浙江紹興市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，紹興市31000）

隨著抗腫瘤新藥的不斷涌現(xiàn)、支持治療的加強(qiáng)、治療方法的不斷改進(jìn)，惡性血液病患者化療后完全緩解率和長(zhǎng)期無(wú)病生存率都有了很大提高。但由于惡性血液病本身病變和反復(fù)強(qiáng)烈聯(lián)合化療，導(dǎo)致患者免疫功能及造血功能受到抑制，極易并發(fā)醫(yī)院感染，特別是中性粒細(xì)胞缺乏或免疫功能缺陷極易并發(fā)重癥感染，尤其肺部感染較為多見(jiàn)，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[1]。了解惡性血液病并發(fā)肺部感染的病原菌構(gòu)成及耐藥性變遷和發(fā)生該類細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素，對(duì)于控制各類耐藥菌及其耐藥性的傳播、指導(dǎo)臨床用藥，具有非常重要的意義。為此，筆者對(duì)我院115例惡性血液病并發(fā)肺部感染的病原學(xué)和藥敏學(xué)進(jìn)行回顧性分析，并進(jìn)行細(xì)菌耐藥性變遷的研究，為臨床合理選用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005－2010年確診并有完整病原學(xué)資料的惡性血液病并發(fā)肺部感染患者115例。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《醫(yī)院獲得性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]。其中，男性60例，女性45例；年齡20～89歲，平均（50.6±6.2）歲；急性白血病 46例，再生障礙性貧血20例，骨髓增生異常綜合征14例，多發(fā)性骨髓瘤17例，惡性淋巴瘤18例。

1.2 標(biāo)本采集

清醒患者取晨起鹽水漱口后自然咳痰法收集的痰標(biāo)本，咳嗽無(wú)力或昏迷患者采用一次性無(wú)菌集痰器或纖維支氣管鏡經(jīng)氣管插管或氣管切開(kāi)套管采集下呼吸道分泌物標(biāo)本。采集的標(biāo)本在接種前先行細(xì)胞學(xué)篩選鏡檢，合格標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)是每低倍視野鱗狀上皮細(xì)胞＜10個(gè)、白細(xì)胞（WBC）＞25個(gè)，否則重新采集標(biāo)本。

1.3 細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)

合格的痰或下呼吸道分泌物采用ATB全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行病原菌的常規(guī)培養(yǎng)和分離鑒定。采用K-B法對(duì)分離的菌株進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，以銅綠假單胞菌ATCC27853和金黃色葡萄球菌ATCC25923作為藥敏試驗(yàn)的質(zhì)控菌株，結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及受試藥物選用均參照2004年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（NCCLS）推薦的抗微生物藥敏試驗(yàn)操作方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 病原學(xué)的分布

共培養(yǎng)出病原菌242株，其中革蘭陰性（G－）菌158株（65.3%），排在前4位分別是銅綠假單胞菌49株、肺炎克雷伯菌36株、大腸埃希菌27株和嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌21株；革蘭陽(yáng)性（G+）菌56株（23.1%），排在前3位分別是金黃色葡萄球菌23株、表皮葡萄球菌10株和糞腸球菌9株；真菌28株（11.6%），均為白色念珠菌。

2.2 G－菌耐藥性監(jiān)測(cè)

G－菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率見(jiàn)表1。

表1 G－菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率（株，%%）Tab 1 Drug resistance rate of Gram-negative bacteria against commonly used antibacterial agents（strain，%%）

2.3 G+菌耐藥性監(jiān)測(cè)

G+菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率見(jiàn)表2。

表2 G+菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率（株，%%）Tab 2 Drug resistance rate of Gram-positive bacteria against commonly used antibacterial agents（strain，%%）

3 討論

近年來(lái)，由于強(qiáng)烈的聯(lián)合化療廣泛采用，惡性血液病的完全緩解率和長(zhǎng)期無(wú)病生存率已明顯提高，但感染，特別是肺部感染仍是治療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡原因。由于惡性血液病并發(fā)肺部感染在不同國(guó)家、不同地區(qū)的病原菌分布及耐藥特點(diǎn)都不同，明確肺部感染菌群的病原學(xué)、藥敏學(xué)特點(diǎn)及耐藥性變遷，有助于疾病早期臨床經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療[3]。我院近5年惡性血液病并發(fā)肺部感染患者病原菌中G－菌占65.3%，G+菌占23.1%，真菌感染占11.6%。因?yàn)榇祟惢颊叽蠖嗬^發(fā)性免疫功能缺陷，住院時(shí)間較長(zhǎng)、常長(zhǎng)期大劑量使用免疫抑制劑和抗菌藥物，從而導(dǎo)致分離菌株具有更廣泛的耐藥性和更高的耐藥率[1，4]。

從分離病原菌結(jié)果可見(jiàn)，銅綠假單胞菌在我院惡性血液病并發(fā)肺部感染患者分離G－菌中數(shù)量占首位，其次是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌。以往較少見(jiàn)的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌，目前也成為不可忽視的主要病原菌[5]。既往臨床認(rèn)為可用于治療銅綠假單胞菌的高效藥亞胺培南和頭孢他啶，目前耐藥率分別上升至6.1%和32.7%，但最敏感的抗菌藥物目前仍然是亞胺培南，其他依次為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和阿米卡星，耐藥率均＜30%。

肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌多為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）或AmpC酶陽(yáng)性菌株，菌株可水解第3代頭孢菌素、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物等，使之失活而導(dǎo)致病原菌耐藥[6～8]。本研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率＜30%。嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌因產(chǎn)生金屬鋅酶而對(duì)亞胺培南天然耐藥，而且對(duì)常見(jiàn)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、氨基糖苷類和頭霉素類藥均高度耐藥，其治療和控制難度較大[9]。本文研究發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮/舒巴坦和復(fù)方磺胺甲

唑?qū)υ摼幸欢ǖ目咕钚?，而其他多種藥物的耐藥性較高，對(duì)該菌引起的感染可根據(jù)藥敏試驗(yàn)并結(jié)合臨床情況合理選擇抗菌藥物。分離的G+菌中主要以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞腸球菌為主，耐藥性嚴(yán)重，且絕大部分為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）或耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）。對(duì)于萬(wàn)古霉素和替考拉寧的敏感性為100%，對(duì)于β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類藥的耐藥率均＞50%，這與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[10～12]。

近5年來(lái)無(wú)論是G－菌還是G+菌的耐藥率總體呈上升趨勢(shì)。銅綠假單胞菌對(duì)復(fù)方磺胺甲唑耐藥性最高，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和阿米卡星的耐藥率呈每年上升趨勢(shì)，對(duì)亞胺培南的耐藥性變化不明顯，其中哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率上升很快，從9.1%上升致55.6%。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)青霉素類、頭孢菌素和氟喹諾酮類抗生素的耐藥率呈每年上升趨勢(shì)，對(duì)氨基糖苷類抗生素的耐藥性相近。嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦和復(fù)方磺胺甲唑的耐藥率也呈上升趨勢(shì)，前者由最初的25.0%上升至60.0%，后者由最初的25.0%上升至80.0%。近5年來(lái)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和糞腸球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氟喹諾酮類均高度耐藥，對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧高度敏感，目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧耐藥的菌株。

總之，本地區(qū)惡性血液病并發(fā)肺部感染患者的主要病原菌為G－菌，呈現(xiàn)出多重耐藥性，且耐藥率不斷增加。進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感性分析，對(duì)合理選用抗菌藥物進(jìn)行早期臨床經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療具有重要意義。

[1] 王曉娟，扈美芹，易有峰.惡性血液病患者肺部感染病原學(xué)及藥敏分析[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2010，3（1）：396.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22（4）：201.

[3] 鄭 梅.血液病房醫(yī)院感染病原菌分布及耐藥性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（9）：1 336.

[4] 王曉娟，易有峰，扈美芹.血液惡性腫瘤患者化療后肺部感染病原學(xué)及耐藥性分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2009，23（6）：622.

[5] American Thoracic Society，Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171（4）：388.

[6] 黃長(zhǎng)武，梅雪芬，李興綠.大腸埃希菌AmpC酶及ESBLs檢測(cè)與耐藥性分析[J].中國(guó)抗生素雜志，2005，30（11）：686.

[7] 滕偉民.高原地區(qū)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺部感染病原菌與藥物敏感性調(diào)查[J].中國(guó)藥房，2008，19（11）：832.

[8] Hirakata Y，Matsuda J，Miyazaki Y，et al.Regional variation in the prevalence of extended-spectrum beta-lactamase-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region（SENTRY 1998-2002）[J].Diagn Microbiol InfectDis，2005，52（4）：323.

[9] 陳 梅，利玉歡，潘訪謙，等.呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染的臨床耐藥分析[J].醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床，2008，19（1）：11.

[10] 李新芳，秦愛(ài)蘭，劉月秀，等.2004－2007年醫(yī)院感染葡萄球菌屬特點(diǎn)及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19（12）：1 579.

[11] 李三中，冶 剛.葡萄球菌屬感染分布與耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（19）：3 045.

[12] 董招榮，趙建明，王培英.長(zhǎng)期臥床患者肺部感染病原菌耐藥性分析及治療策略[J].中國(guó)藥房，2010，21（46）：4 352.