酸棗仁湯加減方治療失眠的系統(tǒng)評價

周美群 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053史亦謙（指導(dǎo)） 浙江省中醫(yī)院

失眠，以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征，是臨床常見病和多發(fā)病，其臨床表現(xiàn)有入睡困難，易醒，醒后不易入睡，多夢或早醒，嚴重者甚至徹夜不眠，日間伴有疲倦乏力、頭昏思睡、精神萎靡等癥狀，嚴重影響人們的正常生活、工作和身心健康。據(jù)調(diào)查，美國失眠發(fā)病率為32%～35%，英國為10%～14%，日本為20%，而我國失眠癥的發(fā)病率約為10%～20%[1]。中醫(yī)藥對失眠有其獨特的病機理解和較好的療效，酸棗仁湯是張仲景治療虛煩不得寐的有效方劑，臨床上屢屢獲效。本研究運用循證醫(yī)學(xué)的方法對其進行系統(tǒng)評價，以便為臨床上更恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用該方提供更有利的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗、半隨機對照試驗或只要有隨機字樣而未說明具體隨機方法的臨床對照試驗，無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象 符合中醫(yī)或西醫(yī)失眠診斷標準的患者，其年齡、性別、種族、來源及疾病嚴重程度不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組予酸棗仁湯或其加減方治療，對照組予西藥或中成藥治療。治療組對癥處理與對照組均相同。

1.1.4 結(jié)局指標 臨床療效，總有效率，治愈率等。1.2 排除標準 ①非隨機對照試驗；②所有無對照試驗；③歷史性對照（兩個不同時期進行的研究結(jié)果相比較）；④病例/對照研究（疾病組和非疾病組之間的比較）；⑤酸棗仁湯減味數(shù)超過原方半數(shù)以上；⑥動物實驗及細胞、組織研究。

1.3 資料收集 文獻來源于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫。以“酸棗仁湯”、“失眠”、“不寐”、“睡眠障礙”等為關(guān)鍵詞或題名或主題詞等進行文獻檢索，發(fā)表時間為 2000年—2010年。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 2位評價者通過獨立閱讀文獻的題目、摘要，如為對照試驗則閱讀全文，將符合納入標準的文獻進行分類評價。在提取結(jié)果出現(xiàn)差異時經(jīng)討論決定，如果討論決定不了，咨詢第3位評價者。

1.4.2 質(zhì)量評價 目前在系統(tǒng)評價中常采用Jadad量表[2]記分法對文獻進行質(zhì)量評價，RCTs的評分為1～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。非盲法的交替分配半隨機試驗未報告退出病例及退出原因者，計為0分。Jadad量表具體如下：①隨機分組序列的產(chǎn)生方法：2分：通過計算機產(chǎn)生的隨機序列或隨機數(shù)字表產(chǎn)生的序列；1分：試驗提到隨機分組，但產(chǎn)生隨機序列的方法未予以交待；0分：半隨機或準隨機試驗，指采用交替分配病例的方法，如按照入院順序、出生日期及單雙數(shù)。②雙盲法：2分：描述了實施雙盲的具體方法并且被認為是恰當(dāng)?shù)?，如采用完全一致的安慰劑等?分：試驗僅提及采用雙盲法；0分：試驗提及采用雙盲，但是方法不恰當(dāng)，如比較片劑與注射劑而未提到使用“雙偽”的方法。③退出和失訪：1分：對退出與失訪的病例數(shù)和退出的理由進行了較詳細的描述；0分：沒有提到退出或失訪。1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件進行Meta-分析，對分類變量采用比值比（odds ratio，OR），并且均用 95%CI（可信區(qū)間）表示療效效應(yīng)量。對各研究進行異質(zhì)性檢驗，如存在異質(zhì)性，則用隨機效應(yīng)模型分析；反之則用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 檢索收集到相關(guān)文獻223篇，排除了動物實驗、非隨機對照試驗、個案報道、綜述、理論及專家的經(jīng)驗等，剔除重復(fù)者后共收集到符合納入標準的臨床對照試驗13篇[3-15]，共1 209例，其中治療組616例，對照組593例，見表1。

表1 納入研究的特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 ①基線情況：有11篇文獻交代基線資料具有可比性；②隨機方法：有7篇文獻只交待“隨機”等字樣，分組方法不清楚，有5篇文獻采用隨機數(shù)字表法分組，1篇用分層區(qū)組隨機法分組；③分配方案隱藏：13篇文獻均未描述；④盲法：1篇采用單盲法隨機分組，具體方法未說明，其余11篇均未采用盲法；⑤其他：13篇文獻均未交待失訪或退出情況，見表2。

2.3 綜合療效評價 本次研究采取二分變量即總有效率和無效率采集數(shù)據(jù)，共納入病例1 209例，如圖1。異質(zhì)性檢驗的P=0.48，表明研究間的效應(yīng)量是同質(zhì)的，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明合并效應(yīng)量 0R具有統(tǒng)計學(xué)意義，即：OR合并=3.12，其 95%CI為（2.26，4.30），合并效應(yīng)量的檢驗，Z=6.96，P＜ 0.01。結(jié)果表明，酸棗仁湯加減治療失眠的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.01），見圖1。

2.4 敏感性分析 見表3

2.5 發(fā)表性偏倚評價 13項研究的漏斗圖基本對稱，說明發(fā)生偏倚的影響程度較小，結(jié)論基本可靠，但漏斗尖部不明顯，說明高質(zhì)量大樣本文章缺乏，見圖2。

2.6 不良反應(yīng)分析 從表2可知，在13篇文獻中有7篇[4-7，9，12，15]提及了不良反應(yīng)，其中有2篇[5，7]提及了治療組用藥后出現(xiàn)副作用3例，占3.13%，對照組出現(xiàn)副作用25例，占28.09%。另5篇[4，6，9，12，15]文獻報道治療前后治療組未見明顯不良反應(yīng)，而對照組有43例出現(xiàn)副反應(yīng)，占14.14%。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

圖1 13項納入研究總有效率（OR）比較

表3 13項研究的敏感性分析結(jié)果

圖2 13項納入研究漏斗圖分析

3 討論

3.1 文獻質(zhì)量分析 所有納入的13項研究均為低質(zhì)量研究，從表2可知，有6篇文獻Jadad評分為2分，余為1分。所有文獻Jadad評分較低主要是由于未采用盲法，而盲法占 40%的Jadad評分分值，這是由中醫(yī)藥研究的自身特點所決定的， 因中西醫(yī)藥物差異較大，臨床研究時難以采用盲法，故我們期待符合中醫(yī)藥自身特點的評價體系和標準的出臺。

3.2 結(jié)果分析 通過Meta-分析，從圖1可知，總有效率：OR合并=3.12，其95%CI為（2.26，4.30），合并效應(yīng)量的檢驗，Z=6.96，P＜0.01。敏感性分析可定性的衡量 Meta-分析結(jié)果的穩(wěn)定性，表3顯示，逐一排除某項研究后，重新進行的Meta-分析結(jié)果與排除前的統(tǒng)計結(jié)果比較，無質(zhì)的改變，提示該統(tǒng)計結(jié)果穩(wěn)定性較好。從圖2可以發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對稱，說明發(fā)表性偏倚的影響程度較小，結(jié)論基本可靠，據(jù)此可認為，酸棗仁湯加減治療失眠相對對照組而言有效。

3.3 不良反應(yīng)分析 所有納入研究中有7篇[4-7，9，12，15]提及了不良反應(yīng)，其中有2篇[5，7]文獻報道了治療組用藥后出現(xiàn)腹脹 1例，嗜睡、眩暈加劇1例，食欲下降、乏力加劇1例，而對照組出現(xiàn)嗜睡、口苦、納差15例，出現(xiàn)頭暈1例，惡心2例，乏力7例。另5篇[4，6，9，12，15]文獻報道在治療前后治療組未見明顯不良反應(yīng)，而對照組則有9例出現(xiàn)惡心、嗜睡、上腹不適感，有34例出現(xiàn)嗜睡、頭暈、消化不適等癥狀。

上述治療組的腹脹、嗜睡、眩暈、乏力等副作用，不能排除自身所患疾病所致，亦不能排除酸棗仁湯所致，但有一點是明確的，用酸棗仁湯加減治療的副反應(yīng)比對照組（西藥）少。至于酸棗仁湯的安全性問題，目前的文獻尚不能為其提供足夠的證據(jù)，有待于進一步研究。

3.4 結(jié)果的可靠性分析 Meta-分析結(jié)果的客觀性必須基于高質(zhì)量的隨機對照試驗，但是由于本研究存在一定的不足，如文獻檢索的局限，未納入未發(fā)表的文獻等，均可影響納入研究的質(zhì)量和范圍。文獻質(zhì)量低下，可影響上述統(tǒng)計結(jié)果的可靠性及真實性，其原因如下：①多數(shù)研究隨機方法不明確，隨機分配方案隱藏；②只有1篇文獻采用單盲法，余均未采用盲法；③所有研究均未提到失訪或退出；④所有研究均為小樣本研究，均未進行樣本數(shù)估算。

另外，本次研究所納入的文獻治療時間多在12～42天，4周以上的只有6篇，綜合觀察治療時間多偏短，可能會造成療效尚未體現(xiàn)，加之潛在的臨床異質(zhì)性，可能的發(fā)表性偏倚也是影響該系統(tǒng)評價結(jié)論的因素。

綜上所述，本次研究結(jié)果只針對已收集到的資料而言，不一定能準確反映目前酸棗仁湯治療失眠的真實水平，現(xiàn)有的Meta-分析結(jié)果尚不能令人信服，有必要進一步開展設(shè)計嚴格的高質(zhì)量、大樣本、多中心隨機雙盲對照試驗以明確酸棗仁湯加減方治療失眠的確切療效和安全性，來對本次研究結(jié)果進行進一步的更新與證實。

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