中成藥與西藥聯(lián)合使用治療心腦血管疾病門(mén)急診處方概況評(píng)價(jià)Δ

馮雷，梁曉春，梅丹#，陳梓，王德志，尹德海，王蘭，孫華，田國(guó)慶（.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京市 00730；.北京市崇文區(qū)東花市社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京市 0006）

近年來(lái)，有關(guān)中成藥與化學(xué)藥物（以下簡(jiǎn)稱為“西藥”）聯(lián)合應(yīng)用（以下簡(jiǎn)稱為“合用”）治療心腦血管疾病已有大量文獻(xiàn)報(bào)道[1～8]。中成藥在辨證選藥、合理合并用藥的前提下具有較高的安全性，然而由于其成分復(fù)雜，與西藥合用可能產(chǎn)生協(xié)同作用，也可能產(chǎn)生拮抗作用，甚至因配伍不當(dāng)出現(xiàn)毒副作用，這也是導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的主要原因之一[9]。此項(xiàng)研究的目的是通過(guò)對(duì)我院治療心腦血管疾病中成藥與西藥合用概況的回顧性分析，探索中成藥與西藥合用的合理性，并為臨床正確用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

分析樣本來(lái)自我院2009年1－6月798 654張門(mén)急診處方，中成藥與西藥合用治療心腦血管疾病處方數(shù)為92 603張。合用藥的判定標(biāo)準(zhǔn)為患者同一日就診時(shí)開(kāi)具的中成藥與西藥處方。

1.2 方法

對(duì)上述篩選出的92 603張中成藥與西藥合用處方進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，以中國(guó)知網(wǎng)KNS 5.0數(shù)據(jù)庫(kù)等專業(yè)書(shū)刊、藥品說(shuō)明書(shū)以及中、外文獻(xiàn)提供的資料作為支持的依據(jù)，結(jié)合處方臨床診斷；對(duì)處方中中成藥與西藥合用的合理性、可能存在的潛在相互作用以及存在的問(wèn)題、不同年齡組中成藥與西藥合用的概況以及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 中成藥與西藥合用患者的年齡分布情況

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，中成藥與西藥合用藥的患者中年齡最小為30歲，最大為98歲。中成藥與西藥合用患者的年齡分布見(jiàn)表1。

表1 中成藥與西藥合用患者的年齡分布Tab 1 The age distribution of patients for Chinese patent medicine combined with western medicine

2.2 不同年齡組聯(lián)合用藥的處方情況統(tǒng)計(jì)

3個(gè)年齡組中，65歲及其以上患者合用藥處方數(shù)最多。用藥種類上，45歲以下患者合用2種藥物的比例最高，而另兩個(gè)年齡組的患者合用3～5種藥物的比例最高。不同年齡組聯(lián)合用藥處方統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

表2 不同年齡組聯(lián)合用藥處方統(tǒng)計(jì)Tab 2 The statistics of drug combination in different age groups

2.3 藥物使用頻次情況統(tǒng)計(jì)

收集的處方中涉及治療心腦血管疾病的常用中成藥32種。其中，使用頻次前20位的藥物分別為阿司匹林腸溶片（拜阿司匹靈）、血脂康膠囊、復(fù)方丹參滴丸、通心絡(luò)膠囊、阿司匹林腸溶片、銀杏葉膠囊、氨氯地平片（絡(luò)活喜）、美托洛爾片（倍他樂(lè)克）、硝苯地平控釋片（拜新同）、松齡血脈康膠囊、單硝酸異山梨酯片（欣康）、速效救心丸、腦安膠囊、甲鈷胺片（彌可保）、同仁牛黃清心丸、氯沙坦鉀片（科素亞）、諾迪康膠囊、纈沙坦膠囊（代文）、左旋氨氯地平片（施慧達(dá)）、硫酸氫氯吡格雷片（波立維）（圖1中用1～20代表此20種藥物）。中成藥與西藥合用中使用頻次排名前20位的藥物見(jiàn)圖1。

圖1 中成藥與西藥合用中使用頻次排名前20位的藥物Fig 1 Distribution of top 20 medicines high frequency use of combined Chinese patent medicine with western medicine

2.4 中成藥與西藥合用處方中的問(wèn)題

在92 603張常用中成藥與西藥合用處方中，有3 234張存在理論上的不合理聯(lián)用以及潛在的相互作用，占調(diào)研總處方量的3.49%。我院中成藥與西藥合用處方符合率＞95%，不足5%的中成藥與西藥合用處方存在問(wèn)題，詳見(jiàn)表3。

表3 中成藥與西藥合用處方中的問(wèn)題Tab 3 The problems of prescription for Chinese patent medicine combined with western medicine

3 討論

3.1 65歲以上老年人治療心腦血管疾病聯(lián)合用藥的概況分析

由表1、表2可見(jiàn)，中成藥與西藥合用治療心腦血管疾病的患者中，63%為65歲以上老年人，此年齡段患者聯(lián)合用藥處方50 320張，占合用藥處方的54%，合用藥大于5種的處方17 109張，為合用藥處方的18%；聯(lián)合用藥情況隨年齡的增長(zhǎng)而呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。這一現(xiàn)象反映了老年人合并患有多種疾病的現(xiàn)狀。筆者通過(guò)對(duì)處方診斷的調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，65歲以上老年人冠心病合并高血壓的比例為23%；高脂血癥合并高血壓、冠心病的比例為29%；高脂血癥、高血壓合并糖尿病的比例為22%；缺血性腦血管病、腦梗死后遺癥等腦血管疾病，合并高血壓的比例為18%。由此可知，65歲以上人群的疾病譜主要集中在冠心病、高血壓、高脂血癥、腦血管病、糖尿病的合并癥方面。

由于老年患者的生理特點(diǎn)，使其對(duì)藥物的吸收能力減弱、肝血流量及肝內(nèi)各種酶系活性降低，使通過(guò)肝臟代謝為主的藥物消除半衰期延長(zhǎng)；其排泄能力也隨腎血流量的減少而下降，容易導(dǎo)致藥物的積蓄；肝臟合成凝血因子的能力也隨年齡增加而降低，血管的退行性改變使止血反應(yīng)減弱，口服正常劑量的抗凝血藥也有可能引起持久血凝障礙，甚至引起自發(fā)性內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[10]。老年人由于患有心腦血管疾病，服用藥物的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，是需要關(guān)注的高危人群。常用的治療心腦血管疾病中成藥的不良反應(yīng)，文獻(xiàn)中也有報(bào)道[11]，且不良反應(yīng)與年齡具有相關(guān)性，年齡越大，不良反應(yīng)的發(fā)生率越高[12]。因此，規(guī)范多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于防止藥源性不良事件的發(fā)生具有重要意義。

3.2 中成藥與西藥合用的合理性分析

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，我院中成藥與西藥合用治療心腦血管疾病使用頻次較高的前20位藥物中，中成藥與西藥各占約50%；中成藥主要集中在活血化瘀、通絡(luò)、化濁降脂類藥物，如復(fù)方丹參滴丸、血脂康膠囊、通心絡(luò)膠囊、銀杏葉膠囊等；西藥則分布于抗高血壓藥、抗心絞痛、血小板聚集抑制劑類藥物，如阿司匹林腸溶片、硝苯地平控釋片（拜新同）、氨氯地平（絡(luò)活喜）等。結(jié)合處方臨床診斷可知，高血壓、冠心病在心腦血管疾病中占有較高的比重，這與我院治療心腦血管疾病中成藥與西藥合用的現(xiàn)狀相符合：

此次調(diào)查中，治療心腦血管疾病藥物阿司匹林排在較前的位置。研究證明，老年人口服阿司匹林75～150 mg·d-1，能夠有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生[13]；銀杏葉及其提取物能降低血脂水平，降低中老年人冠心病、高血壓、高脂血癥的發(fā)病率，從而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14～16]。

復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林合用在此次處方調(diào)查中占34.8%。查閱到的文獻(xiàn)中有大量二者合用發(fā)揮協(xié)同作用的臨床報(bào)道。其中一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，一部分無(wú)癥狀冠心病患者在阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸的療效觀察中，復(fù)方丹參滴丸具有明顯改善阿司匹林抵抗的作用，且未發(fā)生不良反應(yīng)，獲得滿意療效[17]。其機(jī)制為復(fù)方丹參滴丸通過(guò)抑制黏附因子的表達(dá)以及調(diào)節(jié)血脂，并作為一種鈣拮抗藥，抑制鈣的內(nèi)流，有效抑制血管鈣化，起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用[18，19]。復(fù)方丹參滴丸在冠心病、心絞痛的治療中，與硝酸酯類藥物合用，通過(guò)擴(kuò)張冠脈血管、降低血管阻力、增加冠狀動(dòng)脈血流量，同時(shí)改變血液流變性、降低血液黏度、提高抗纖溶酶活性、促進(jìn)微循環(huán)等作用，減少冠心病心絞痛的發(fā)作次數(shù)，獲得較好的療效[20，21]。

一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)研究顯示，氯比格雷抑制血小板功能較阿司匹林更強(qiáng)大、更迅速，抗血小板形成作用更明顯。與阿司匹林聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛，臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林[22]。

甘草與潑尼松龍、氫化可的松合用可降低潑尼松龍的清除，甘草次酸更有效地抑制了5α-5β還原酶和11β脫氫酶，使皮膚血管收縮，增加其在血中的藥物濃度，從而增加潑尼松龍、氫化可的松的生物利用度。

3.3 中成藥與西藥合用處方中存在的不合理聯(lián)用以及潛在的相互作用分析

3.3.1 重復(fù)用藥、劑量疊加 復(fù)方丹參片合用復(fù)方丹參滴丸，兩藥成分相同，組成均為丹參、三七、冰片，合用使劑量疊加，長(zhǎng)期服用容易引發(fā)胃部損傷[23]。活血通脈膠囊與活血通脈片合用硫酸氫氯吡格雷?；钛}膠囊組成為單味藥水蛭，活血通脈片為復(fù)方制劑，含活血藥及多種藥味成分，兩藥具有活血逐瘀、通脈、鎮(zhèn)痛的相同功效；硫酸氫氨吡格雷是血小板聚集抑制劑，同時(shí)與兩種具有活血成分的中成藥合用，會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)方丹參滴丸、速效救心丸、地奧心血康均屬氣滯血瘀型用藥，沒(méi)有必要同時(shí)服用[24]。牛黃降壓丸與松齡血脈康膠囊共同與倍他樂(lè)克合用治療高血壓，兩種中成藥均有平肝潛陽(yáng)、安神的功效，可治療高血壓屬心肝火旺、肝陽(yáng)上亢者，功效相近的兩種中成藥同時(shí)合用西藥，其必要性值得探討。

此類中成藥與西藥聯(lián)合重復(fù)用藥的處方來(lái)自西醫(yī)醫(yī)師，可能因其對(duì)中成藥處方成分了解不夠，也難以依據(jù)中醫(yī)理論按照中成藥功能主治對(duì)患者的體質(zhì)進(jìn)行辨證所致；需要加強(qiáng)中成藥合理用藥的宣教，使臨床醫(yī)師掌握中成藥的正確應(yīng)用。

Chung KF等[25]已證實(shí)銀杏內(nèi)酯B能夠抑制血小板活化因子（PAF）誘導(dǎo)的血小板聚集。國(guó)外臨床案例報(bào)道，銀杏葉制劑合用華法林/阿司匹林，有引起自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)；也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，銀杏葉制劑合用抗噻氯吡啶，會(huì)延長(zhǎng)出血基線時(shí)間，與藥物劑量相關(guān)。國(guó)外學(xué)者建議臨床應(yīng)盡量避免在服用抗凝血?jiǎng)ò蛩釟渎冗粮窭?、噻氯吡啶、潘生丁、肝素）的同時(shí)合并使用銀杏葉制劑[26～30]。而另有學(xué)者認(rèn)為，銀杏葉制劑合用抗血小板藥、抗凝血藥，引起臨床出血風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)不足[31]。此次調(diào)查中我院有27.6%的銀杏葉膠囊與阿司匹林合用以及少量銀杏葉與華法林合用的處方，未見(jiàn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

丹參和單體成分丹參素均能抑制血小板凝聚，具有抗凝血、促進(jìn)纖溶和抑制血栓形成的作用[32]。復(fù)方丹參滴丸與華法林合用，使凝血時(shí)間延長(zhǎng)；有學(xué)者報(bào)道，丹參水溶性總提物可誘導(dǎo)谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶抑制由細(xì)胞色素酶CYP2C9和CYP1A2介導(dǎo)的華法令的代謝，減少華法林的消除。Izzat等[33～37]的臨床案例指出，丹參與華法林合用可提高INR值并且增加出血的并發(fā)癥，其機(jī)制可能為由于丹參增加華法林的血藥濃度以及其生物利用度所致，故應(yīng)謹(jǐn)慎或避免丹參制劑與華法令的聯(lián)合使用。3.3.2 產(chǎn)生沉淀或螯合物 天王補(bǔ)心丸、補(bǔ)腎益腦片、柏子養(yǎng)心丸組成成分中均含有朱砂（HgS），其與復(fù)方碘溶液、溴化鉀/鈉溶液合用，朱砂中的汞離子與碘或溴生成沉淀，嚴(yán)重地刺激腸壁，導(dǎo)致赤痢樣大便、藥源性腸炎的可能[38]。復(fù)方丹參滴丸、銀杏葉膠囊分別與法莫替丁合用，兩種中成藥所含的黃酮類成分易與法莫替丁形成螯合物，會(huì)降低療效[39，40]，應(yīng)避免同時(shí)服用或聯(lián)合應(yīng)用。

3.3.3 拮抗作用 含甘草浸膏成分的中成藥如棕銨合劑、復(fù)方甘草片，因甘草皂苷水解后生成甘草次酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似皮質(zhì)酮，有去氧皮質(zhì)酮樣作用，能促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管和集合管部位Na+-K+交換，保Na+排K+，長(zhǎng)時(shí)間大量應(yīng)用可造成水鈉潴溜而引起高血壓、水腫、低血鉀；與復(fù)方利血平氨苯喋啶片合用，可拮抗降壓藥的降壓效果。麻黃堿為擬腎上腺素藥，能使小靜脈、小動(dòng)脈收縮而引起血壓升高，含有麻黃的通宣理肺丸、感冒軟膠囊、京制氣管炎咳嗽痰喘丸與降血壓藥合用可降低降壓藥的治療作用[41]。

有負(fù)性肌力作用的普萘洛爾與具有增強(qiáng)心肌收縮力的復(fù)方丹參片合用，兩者有拮抗作用[42]。

銀杏葉提取物與普萘洛爾合用的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，銀杏葉提取物可顯著降低普萘洛爾的AUC和Cmax，提高代謝物N-去異丙基普萘洛爾的AUC和Cmax，有可能影響鹽酸普萘洛爾的臨床療效[42]，兩藥合用可能存在藥效學(xué)方面的相互作用。3.3.4 增加不良反應(yīng)的發(fā)生幾率 含甘草浸膏成分的中成藥與復(fù)方利血平氨苯喋啶、引噠帕胺、氫氯噻嗪合用可增加低血鉀的風(fēng)險(xiǎn)；與阿司匹林合用，存在誘發(fā)或加重潰瘍的潛在風(fēng)險(xiǎn)[43]。

含有麻黃堿的中成藥與地高辛合用時(shí)，使強(qiáng)心藥的作用增強(qiáng)，對(duì)心臟的毒性增加[44，45]。

此次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有多例血脂康膠囊與硝苯地平控釋片合用的處方。王加秒等[46]報(bào)道了血脂康膠囊與硝苯地平控釋片（拜新同）合用致肝功異常1例。血脂康膠囊中紅曲的成分洛伐他汀，經(jīng)細(xì)胞色素酶CYP3A4代謝后產(chǎn)生活性，鈣通道阻滯劑硝苯地平（拜新同）屬于二氫吡啶類藥物，可與細(xì)胞色素酶CYP3A4競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使洛伐他汀的血藥濃度升高，引發(fā)肝功能異常。如兩藥的聯(lián)合不可避免，應(yīng)考慮適當(dāng)降低硝苯地平的劑量，且有待于進(jìn)行大樣本的臨床觀察，進(jìn)一步獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為安全用藥提供參考。

銀杏葉膠囊主要成分為銀杏內(nèi)酯和銀杏黃酮。有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)觀察8例長(zhǎng)期服用地高辛患者加服銀杏葉提取物（80 mg，tid）2周后得到結(jié)論：患者的血藥濃度均未見(jiàn)升高[47]；而另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，地高辛合用銀杏葉制劑后，地高辛的Ke、t1/2以及AUC均有顯著變化，血藥濃度均有升高[48]。銀杏葉制劑與地高辛合用是否增加地高辛中毒的風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步確證。鑒于上述研究結(jié)果，在關(guān)注聯(lián)合用藥可能潛在的相互作用的同時(shí)，對(duì)于高危人群必須使用時(shí)應(yīng)給予必要的藥物監(jiān)測(cè)并權(quán)衡利弊。

此次調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林長(zhǎng)期合用復(fù)方丹參滴丸的病例中，醫(yī)師針對(duì)有消化道潰瘍病史的患者，給予抗酸藥、胃酸分泌抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑，來(lái)預(yù)防合成冰片與阿司匹林對(duì)胃黏膜的刺激，防止長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用加重胃部黏膜損傷、引起胃出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)我院中成藥與西藥合用處方的初步評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，治療心腦血管疾病合用處方中存在部分不合理的聯(lián)合應(yīng)用，以及潛在的相互作用。不同的中成藥與西藥合用是否會(huì)產(chǎn)生不良相互作用最終導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，與用藥的劑量、患者的個(gè)體差異、給藥途徑和時(shí)間等因素有關(guān)。目前文獻(xiàn)中報(bào)道的中成藥與西藥合用產(chǎn)生的不良相互作用多以2種藥物合用的研究為主，而臨床上往往多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，因此中成藥與西藥合用安全性的系統(tǒng)性研究，包括大樣本的臨床病例觀察和隨訪以及不良反應(yīng)信號(hào)的跟蹤與報(bào)道亟待加強(qiáng)。同時(shí)，藥師應(yīng)積極參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在審核處方中及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，加強(qiáng)與醫(yī)師的聯(lián)系，及時(shí)糾正處方中不合理聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象；細(xì)心向患者交待用藥的注意事項(xiàng)，嚴(yán)格把握用藥間隔時(shí)間，避免發(fā)生由于聯(lián)合用藥引起的療效降低，防止產(chǎn)生不良相互作用；深入開(kāi)展中成藥與西藥合用的處方點(diǎn)評(píng)，促進(jìn)合理用藥，從而提高中成藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性，為確立中成藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用的指導(dǎo)原則提供參考。

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