唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移42例的臨床分析

鄧云奇

（湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院，湖南 株洲 412200）

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中尤以非小細胞肺癌（NSCLC）最為常見，晚期肺癌極易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率為30%～40%[1]。轉(zhuǎn)移部位多見于脊椎骨、肢體骨、髂骨，可導(dǎo)致局部骨痛與功能障礙，是晚期肺癌患者生活質(zhì)量嚴重下降及致死的重要原因之一[2]。唑來磷酸（zoledronic Acid）是最新一代雙磷酸鹽類藥物，對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛具有預(yù)防和治療作用。本研究旨在觀察新型骨代謝生物標志物I型膠原交聯(lián)氨基末端肽（NTx）和骨唾液酸蛋白（BSP）對非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的早期識別和預(yù)測價值以及評判唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組共42例，為2007年1月至2010年12月入住我院的非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者。其中男23例，女29例，年齡32～78歲，平均62歲。均經(jīng)病理學(xué)檢查證實和（或）細胞學(xué)穿刺檢查確診。骨轉(zhuǎn)移確診標準[3]：骨放射性核素掃描證實有骨轉(zhuǎn)移，并經(jīng)MRI或CT等影像學(xué)檢查證實，臨床伴有骨痛癥狀，排除其他疾病引起的骨痛或骨破壞。無甲狀腺和甲狀旁腺功能改變、無糖尿病、風(fēng)濕性或骨性關(guān)節(jié)病，無嚴重心、肝、腎功能障礙，無腫瘤腦轉(zhuǎn)移。預(yù)計生存期不超過6個月。

1.2 治療方法

唑來膦酸注射液4mg+0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100mL靜脈滴注，滴注時間＞15min。每4周給藥1次。共計3次。記錄患者治療前后骨轉(zhuǎn)移的疼痛程度、疼痛持續(xù)時間、緩解時間。

1.3 血清NTx和BSP水平的檢測

于早晨6：00～7：00采集空腹靜脈血2mL，室溫下放置使之完全凝固后留取血清，置于-80℃冰箱中保存?zhèn)錅y。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測定血清NTx和BSP濃度。按試劑盒操作說明進行具體操作。NTx 試劑盒購自華美生物公司，BSP 試劑盒購自上海朗頓生物技術(shù)有限公司，所有患者均于治療前后各測定1次。

1.4 療效評價[4]

按照WHO疼痛程度分級標準和體力狀況ECOG 評價標準進行綜合評價。顯效：疼痛程度減輕≥2級差，活動能力改善≥2級差；有效：疼痛程度減輕≥1級差，活動能力改善≥1級差；無效：疼痛程度減輕＜1級差或不變甚至加重，活動能力改善＜1級差或不變甚至加重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS12.0軟件包處理，計量資料以均值±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 止痛及活動能力改善效果評價

本組顯效11例（26.19%），有效20例（47.62%），無效11例（26.19%），總有效率73.81%。疼痛緩解時間為2～21d，平均4.5d。治療過程中未出現(xiàn)骨髓抑制及消化道反應(yīng)，肝腎功能無損害。

2.2 血清NTx和BSP水平檢測結(jié)果

肺癌骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)唑來膦酸治療后有效組的血清NTx和BSP水平顯著低于治療前，治療前后比較有顯著性差異（P＜0.01），而無效組患者的NTx和BSP水平則無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前后血清NTx和BSP水平比較（±s）

表1 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前后血清NTx和BSP水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01，與 無效組比較，▲P＜0.01

有效組(n=31) 治療前 26.06±9.64 38.70±21.42治療后 13.41±12.89*▲ 23.49±18.56*▲無效組(n=11) 治療前 23.06±7.44 37.70±11.02治療后 20.47±15.83 38.99±17.82

3 討 論

骨轉(zhuǎn)移是晚期非小細胞肺癌的常見并發(fā)癥之一，30%～40%的肺癌患者可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞在骨組織形成骨轉(zhuǎn)移是一個多因素多步驟進程，其生物學(xué)機制可能是肺癌細胞轉(zhuǎn)移到骨并釋放可溶介質(zhì)，激活破骨細胞和成骨細胞，破骨細胞釋放的細胞因子繼而促進腫瘤細胞分泌骨溶解介質(zhì)，從而形成惡性循環(huán)，另外，腫瘤因子還可以激活骨基質(zhì)釋放增殖因子，促進腫瘤增生[5,6]。肺癌骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、神經(jīng)壓迫等骨相關(guān)事件（Skeletal Related Event，SRE）的發(fā)生[7]，從而影響患者的生活質(zhì)量，加速患者的死亡。骨轉(zhuǎn)移的基本治療目標：緩解疼痛，恢復(fù)功能；預(yù)防或延緩SRE的發(fā)生。目前主要采用姑息性放療、阿片類鎮(zhèn)痛藥、非甾體類鎮(zhèn)痛藥以及雙磷酸鹽類藥物治療。

雙磷酸鹽類藥物是近20年來發(fā)展起來的抗代謝性骨病的一類新藥，是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。對骨具有高度的親和力，能優(yōu)先轉(zhuǎn)運到骨形成或吸收加速的部位，被具有破骨作用的破骨細胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細胞的活性，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收。主要用于治療骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛癥等。有研究顯示，腫瘤細胞用雙膦酸鹽預(yù)處理可抑制腫瘤細胞吸附到非礦化和礦化的成骨細胞的細胞外基質(zhì)上，且呈劑量依賴關(guān)系，且在抑制腫瘤細胞的濃度不呈現(xiàn)任何細胞毒作用。因此，應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的標準治療[8]。唑來膦酸屬含氮環(huán)狀結(jié)構(gòu)的第三代雙膦酸鹽衍生物，其相對作用強度是第一代雙膦酸鹽依替膦酸鈉的10萬倍，是第二代雙膦酸鹽帕米膦酸鈉的100倍。與第一代和第二代雙膦酸類藥物相比，唑來膦酸具有起效快、作用持續(xù)時間長、給藥劑量小、安全和患者容易接受等優(yōu)點[9]。本研究也顯示雙磷酸鹽能夠有效緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移的骨疼痛，改善患者的生活質(zhì)量，其總有效率達73.81%，而且副反應(yīng)少，沒見肝腎損害。

NTx是一個溶骨性骨代謝生化指標，由于Ⅰ型膠原組成了骨有機質(zhì)中的90%的成分，且NTx代謝幾乎不受食物影響，所以被認為是診斷骨吸收破壞特異性最高的指標。研究顯示，血清NTx不僅可以作為診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的生物標記，而且可作為惡性骨質(zhì)溶解嚴重程度的監(jiān)測指標。BSP是細胞外基質(zhì)中的一種高度磷酸化和糖基化的非膠原蛋白，參與信號識別、細胞黏附和轉(zhuǎn)移。BSP近年被證實參與血管生成和體液免疫，為BSP在腫瘤生長浸潤轉(zhuǎn)移中的作用提供了一定的分子依據(jù)[10]。本研究中，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)唑來膦酸治療后有效組的血清NTx和BSP水平顯著低于治療前，治療前后比較有顯著性差異（P＜0.01），而無效組患者的NTx和BSP水平則無顯著性差異（P＞0.05）。說明聯(lián)合檢測血清NTx和BSP可以用來判斷唑來膦酸治療非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效。

綜上所述，唑來膦酸能有效控制非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移性，緩解臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，安全可靠，副反應(yīng)少。聯(lián)合檢測血清NTx和BSP可以用來判斷唑來膦酸治療非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效。

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