血尿酸與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

劉 敏 賈樹雅 歐曉英

（武警四川總隊(duì)醫(yī)院成都分院內(nèi)三科，四川 成都 610041）

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是2型糖尿?。═2DM）大血管并發(fā)癥的主要病理特征，早期病變是動(dòng)脈管壁內(nèi)中膜厚度（Intima media thickness，IMT）增加。近年研究表明，頸動(dòng)脈與動(dòng)脈粥樣硬化間存在著密切關(guān)系，可作為反映冠狀動(dòng)脈及全身動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)“窗口”[1]，根據(jù)頸動(dòng)脈病變情況可以在一定程度上反映全身大血管病變。近年來研究表明高尿酸血癥是引起動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,3]，并且與2型糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性[4,5]，然而血尿酸在T2DM頸動(dòng)脈粥樣硬化及大血管病變的作用機(jī)制目前并不十分清楚。為此，本研究觀察血尿酸與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）的關(guān)系，旨在為闡明血尿酸在糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化及大血管病變的作用機(jī)制提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì) 象

2010年7月至2011年5月本院內(nèi)分泌科確診的T2DM患者110例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。平均年齡（53.82±8.30）歲，病程2個(gè)月～4年，平均（2.95±0.83）年。排除服用影響尿酸代謝藥物及降脂藥物、原發(fā)性痛風(fēng)、合并腎病、腎小管病變、各種血液病、白血病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、尿崩癥、酸中毒、肝臟疾病。按頸動(dòng)脈IMT值分為2組，AS組（IMT＞0.9 mm）48例，伴或不伴斑塊；非AS組（IMT＜0.9 mm）62例。同期選擇我院健康體檢40例作為正常對(duì)照組（NC組）。各組性別、年齡、BMI無明顯差異。

1.2 頸動(dòng)脈IMT檢測(cè)

采用美國(guó)通用電器公司GEL3彩色超聲檢查儀，10 MHz探頭進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查。分別檢測(cè)雙側(cè)頸總動(dòng)脈（CCA）、CCA分又處及頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段縱橫軸實(shí)時(shí)二維圖像。測(cè)3個(gè)點(diǎn)的IMT：頸動(dòng)脈分叉部或壺腹部距頸動(dòng)脈分叉部1 cm內(nèi)的頸總動(dòng)脈主干段，距頸內(nèi)動(dòng)脈起始處竇部末端1 cm處的頸內(nèi)動(dòng)脈段。測(cè)兩側(cè)共6點(diǎn)值然后取平均值。

1.3 標(biāo)本的采集與處理：

所有入選患者給予查血糖（FBG）、胰島索（Fins）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、尿酸。同時(shí)檢測(cè)患者身高，體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰臀比； HOMA-IR= Fins×FBG /22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSSl6.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，數(shù)據(jù)以 表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采取自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，三組間比較采用單向方差分析。相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析及多元線性逐步回歸分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組間臨床指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

各組年齡、性別、BMI、SBP、LDL-C等均無明顯差異。AS組及非AS組患者FBG、HOMA-IR、HbA1c、Fins 、BUA 、IMT、TG均明顯高于NC組（P＜0.05或P＜0.01），而HDL-C明顯低于NC組（P＜0.05或P＜0.01）。AS組FBG、HOMA-IR、HbA1c、Fins 、IMT、BUA 、TG高于非AS組 （P＜0.05或P＜0.01），HDL-C明顯低于非AS組 （P＜0.01） ，見表1。

2.2 Pearson相關(guān)分析

T2DM患者BUA與WHR、BMI、IMT、FBG、HOMA-IR和 HbA1c呈負(fù)相關(guān)（r=0.325、0.318、0.360、0.305、0.398、0.317，P＜0.01或＜0.05），與HDL-C呈正相關(guān)（r=-0.283，P＜0.05）。

2.3 多元逐步同歸分析

在T2DM患者，以BUA為因變量，以年齡、SBP、WHR、FBG、Fins、HOMA-IR、TC、HDL-C、LDL-C、IMT等為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示HOMA-IR、BMI和IMT為影響B(tài)UA的獨(dú)立相關(guān)因素，回歸方程 YBUA=7.152+0.372 XHOMA-IR+0.310 XBMI+0.335XIMT。在T2DM患者，以頸動(dòng)脈IMT為因變量，以年齡、SBP、BMI、WHR、FBG、Fins、HOMA-IR、TC、HDL-C、LDL-C、BUA等為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示HOMA-IR和BUA為影響頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立相關(guān)因素，回歸方程 YIMT=4.180+0.381 XHOMA-IR+0.342 XBUA。

3 討 論

血尿酸在2型糖尿病及其血管并發(fā)癥中的作用引起了越來越多學(xué)者的關(guān)注。國(guó)內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生和病死率相關(guān)[4,5]。有學(xué)者提出，BUA水平的升高可作為血管病變的預(yù)測(cè)指標(biāo)，流行病學(xué)研究也提示，BUA增高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和死亡的獨(dú)立預(yù)警因子[6]。頸動(dòng)脈IMT與糖尿病大血管病變之間具有良好的相關(guān)性，頸動(dòng)脈IMT的增厚是頸動(dòng)脈粥樣硬化的客觀指標(biāo)，直接反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的狀況。盡管如此，作為診斷AS可靠指標(biāo)的IMT與T2DM患者的UA水平的相關(guān)性及機(jī)制仍有待研究。

本研究顯示BUA與WHR呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步提示BUA與腹型肥胖之間存在緊密聯(lián)系。另外，T2DM患者BUA水平高于對(duì)照組，表明BUA水平增加參與了T2DM的發(fā)病。頸動(dòng)脈IMT是糖尿病大血管病變可靠的定量指標(biāo)，歐洲高血壓指南中將頸動(dòng)脈IMT＞0.9 mm作為AS靶器官損害的標(biāo)志。本研究顯示T2DM患者AS組的BUA水平高于非AS組；多元回歸分析表明BUA是影響T2DM患者頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立相關(guān)因素。提示BUA與T2DM患者的早期AS相關(guān)。

Vuofinen[7]對(duì)高尿酸血癥和胰島素抵抗的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)BUA濃度與胰島素抵抗有著非常密切的關(guān)系。T2DM高尿酸血癥其核心為胰島素抵抗所致的高胰島素血癥。Mondan[8]等研究也認(rèn)為高尿酸血癥是高胰島素血癥的一個(gè)方面，它是一個(gè)與胰島素抵抗密切相關(guān)的獨(dú)立因素，甚至可以作為一種評(píng)價(jià)胰島素抵抗的標(biāo)志物。本研究觀察到，2型糖尿病AS組FINS、HOMA-IR明顯高于非AS組；相關(guān)分析顯示T2DM患者BUA水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，HOMA-IR是影響血漿BUA的獨(dú)立相關(guān)因素，提示BUA與胰島素抵抗關(guān)系密切，T2DM合并高尿酸血癥者更具有胰島素抵抗和高胰島素血癥傾向，后兩者與BUA水平的升高關(guān)系密切。高水平的胰島素及胰島素前體物可刺激腎小管Na+-H+交換，增加H+排泌的同時(shí)，使尿酸重吸收增加，從而出現(xiàn)高尿酸血癥[9]；在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，糖酵解過程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，也會(huì)導(dǎo)致血尿酸生成增多[10]；胰島素抵抗還可增加肝臟的脂肪合成，導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂，使血尿酸增高[11]。

目前BUA在糖尿病大血管病中的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。T2DM存在胰島素抵抗和高胰島素血癥，胰島素可刺激動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖并由中層向內(nèi)皮移位，促進(jìn)AS形成。研究還發(fā)現(xiàn)BUA和HOMA-IR是影響T2DM患者頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立相關(guān)因素，提示HOMA-IR可能聯(lián)系T2DM患者BUA與頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要紐帶，血尿酸通過增加糖尿病患者胰島素抵抗，從而引起或加重AS的發(fā)生。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，脂肪組織攝取葡萄糖及從血漿移除甘油三酯減少，脂肪合成減少，脂蛋白酶活性降低，使游離的脂肪酸及甘油三酯升高，胰島素活性減低，代償性胰島素分泌增加，引起兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)醇增高，加速脂肪分解，脂肪酸增加，促進(jìn)脂質(zhì)合成及刺激動(dòng)脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞等導(dǎo)致動(dòng)脈硬化發(fā)生[12]。

此外，本實(shí)驗(yàn)顯示糖尿病患者FBG、HbAlc、TG升高，HDL-C降低，且發(fā)現(xiàn)BUA水平與IMT、FBG和HbA1c呈明顯正相關(guān)，與HDL-C呈明顯負(fù)相關(guān)，BUA是影響T2DM患者頸動(dòng)脈IMT的獨(dú)立相關(guān)因素。說明BUA與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)。 高尿酸血癥加重了T2DM患者的代謝紊亂；反之，T2DM患者也使高尿酸血癥的代謝紊亂加重，兩者相互作用共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

總之，糖尿病并動(dòng)脈粥樣硬化患者BUA水平的改變，預(yù)示BUA與糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)是糖尿病大血管并發(fā)癥的新的預(yù)測(cè)因子，進(jìn)一步的研究尚需開展，以期在臨床工作中尋求阻斷糖尿病大血管并發(fā)癥的新的早期診斷及干預(yù)措施。

表1 各組一般臨床生化指標(biāo)比較（±s）

表1 各組一般臨床生化指標(biāo)比較（±s）

注：與NC組比較，*P＜0.05 ，**P＜0.01；與非AS組比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01

指標(biāo) NC組 非AS組 AS組Cases(male/female) 40(19/21) 62(29/33) 48(23/25)age(year) 53.12±11.02 53.27±7.91 53.49±9.06 BMI(kg/m2) 23.95± 4.10 24.08± 4.75 24.29± 5.63 WHR 0.87±0.09 0.88±0.12 0.88±0.20 SBP(mm Hg) 119.30±9.62 120.71±8.16 121.04±9.65 DBP(mm Hg) 74.28±7.19 75.56±7.85 73.61±8.73 FBG (mmol/L) 5.37±0.61 8.54±0.76** 9.83±0.80**##Fins (mU/L) 9.33±3.63 10.76±4.23** 12.90±5.17**##HOMA-IR 2.28±0.65 4.23±1.22** 5.97±1.35**##HbA1c (%) 5.63±0.44 8.77±0.65** 9.08±0.80**##TG(mmol/L) 1.19±0.73 2.33±0.82** 2.51±0.90**#TC(mmol/l) 4.43±0.69 4.50±0.58 4.49±0.61 HDL-C(mmol/L) 1.18±0.43 0.98±0.31** 0.77±0.29**##LDL-C(mmol/L) 2.96±0.63 2.95±0.58 2.89±0.81 BUA (μmol/L) 290.42±40.16 368.59±56.20** 457.32±59.85**##IMT(mm) 0.71 ±0.19 0.85±0.11* 1.19±0.14**##

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