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    曲美他嗪與帕瑞昔布聯(lián)合給藥對(duì)急性心肌梗死期大鼠心臟的保護(hù)作用

    2011-08-02 07:38:36李?lèi)偵?/span>
    中國(guó)病理生理雜志 2011年8期
    關(guān)鍵詞:帕瑞昔布心肌細(xì)胞活化

    羅 文, 李?lèi)偵?/p>

    (廣州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室,廣東 廣州 510182)

    急性心肌梗死后,臨床上主要的治療思路是“盡快溶栓再灌注”,但是對(duì)于缺血引發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡[1],目前沒(méi)有相應(yīng)的治療方法。環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)作為一種重要的炎癥反應(yīng)介質(zhì),在正常的心肌細(xì)胞中含量非常低,但是當(dāng)受到缺血、缺氧等刺激時(shí)會(huì)誘導(dǎo)性表達(dá)增高,在心肌缺血性損傷中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[4-10]。目前,關(guān)于COX-2是心肌缺血損傷過(guò)程中的保護(hù)因子還是有害因子爭(zhēng)論較大。曲美他嗪(trimetazidine,TMZ)是一種新型的細(xì)胞保護(hù)劑,能優(yōu)化缺血時(shí)心肌細(xì)胞的能量代謝,在早期缺血/再灌注損傷中有抗細(xì)胞凋亡的作用[3],而在急性心肌梗死中是否同樣具有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用未見(jiàn)報(bào)道。本研究選用大鼠急性心肌梗死模型,使用改善心肌能量代謝的TMZ和選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)分別單獨(dú)給藥和聯(lián)合給藥治療,觀察它們是否能對(duì)急性心肌梗死大鼠心臟細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用,并初步探討其機(jī)制。

    材料和方法

    1 材料

    1.1 主要試劑 注射用帕瑞昔布鈉(美國(guó)輝瑞制藥有限公司),鹽酸曲美他嗪片(天津施維雅制藥有限公司)??俁NA提取試劑Trizol(TaKaRa),RT試劑盒(廣州萊德?tīng)柟?,PCR loading dye mix(TaKa-Ra)。GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)、Bcl-2(B -cell leukemia/lymphoma -2)、Bax(Bcl-2 -associated protein X)引物均由Invitrogen合成。COX -2、Bax、Bcl-2、cleaved caspase-3(CC-3)Ⅰ抗購(gòu)于 Santa Cruz。Caspase-3分光光度法檢測(cè)試劑盒購(gòu)于南京凱基生物。DNA ladder凋亡檢測(cè)試劑盒購(gòu)于碧云天生物技術(shù)研究所。

    1.2 動(dòng)物 健康雄性SD大鼠80只,250-300 g,雌雄不限,購(gòu)于廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

    2 方法

    2.1 動(dòng)物模型制備 大鼠麻醉后,使用氣管插管輔助呼吸。觀察正常心電圖。開(kāi)胸暴露心臟后,用6-0絲線結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支(left anterior descending,LAD)。以出現(xiàn)ST段與結(jié)扎前相比上抬大于0.20 mV 和/或 T 波變寬大于 0.12 mV[5]、心臟左前壁明顯變白等缺血變化作為結(jié)扎成功的標(biāo)志。整個(gè)手術(shù)過(guò)程均保持無(wú)菌操作。術(shù)后24 h給予足量水和飼料。未見(jiàn)ST段上抬的大鼠棄去。假手術(shù)組只穿線,不結(jié)扎,其它操作同模型組一致。

    2.2 實(shí)驗(yàn)分組及給藥流程 66只大鼠被分為:假手術(shù)組(sham):10只,大鼠只穿線,不結(jié)扎;急性心肌梗死模型組(acute myocardial ischemia,AMI):14只,AMI+生理鹽水腹腔注射或生理鹽水灌胃;曲美他嗪治療組(AMI+TMZ):14只,AMI+曲美他嗪灌胃給藥(20 mg·kg-1·d-1);帕瑞昔布鈉治療組(AMI+parecoxib):14只,AMI+帕瑞昔布鈉腹腔注射給藥(0.75 mg·kg-1·d-1);曲美他嗪和帕瑞昔布鈉聯(lián)合治療組(AMI+TMZ+parecoxib):14只,AMI+曲美他嗪灌胃給藥(20 mg·kg-1·d-1)+帕瑞昔布鈉腹腔注射給藥(0.75 mg·kg-1·d-1)。所有大鼠常規(guī)給食物和飲水。從造模第3 d至第7 d給藥,術(shù)后第8 d開(kāi)始采集數(shù)據(jù)。

    2.3 心功能的測(cè)定 取術(shù)后第8 d的各組大鼠,麻醉后輔助呼吸。常規(guī)右側(cè)頸總動(dòng)脈插管,采用Pclab-3804科研型生物信號(hào)采集系統(tǒng)測(cè)量心率(heart rate,HR)、左心室收縮壓(left ventricular systolic pressure,LVSP)、左心室舒張末期壓(left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)、左室內(nèi)壓最大上升速率(maximum of increase rate of left ventricular pressure,+dp/dtmax)和左室內(nèi)壓最大下降速率(maximum of decrease rate of left ventricular pressure,-dp/dtmax)。

    2.4 檢測(cè)心肌梗死面積 大鼠迅速處死取心臟,剪去左右心房和右心室,記錄左心室重量。將心臟橫切至5-6片,置于 TTC(2,3,5-triphenyltetrazolium chlorid)緩沖液中37℃避光孵育20 min,可見(jiàn)梗死區(qū)呈灰白色,非梗死區(qū)呈深紅色。在解剖鏡下將梗死區(qū)和非梗死區(qū)分離開(kāi)來(lái),分別稱(chēng)重。梗死比例以梗死心肌重量與左心室重量之比表示。

    2.5 DNA ladder檢測(cè)心肌梗死周邊區(qū)細(xì)胞凋亡程度 具體步驟參考碧云天細(xì)胞凋亡DNA ladder抽提試劑盒。提取出的DNA用1%瓊脂糖凝膠電泳分析,拍照記錄。

    2.6 RT-PCR檢測(cè)心肌組織中bax與bcl-2 mRNA含量 提取心肌梗死周邊區(qū)總RNA后,進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄和PCR反應(yīng)。將所得的bax、bcl-2及GAPDH的PCR產(chǎn)物電泳后拍照,結(jié)果進(jìn)行灰度值分析。具體步驟、引物序列和退火溫度參見(jiàn)文獻(xiàn)。

    2.7 心肌梗死周邊區(qū)caspase-3活化檢測(cè) 參照凱基生物的caspase-3分光光度法檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū),通過(guò)酶標(biāo)儀檢測(cè)吸光度值,分析caspase-3的活化程度。

    2.8 Western blotting檢測(cè)心肌梗死周邊區(qū)COX-2、Bax、Bcl-2、CC-3蛋白水平 提取心肌組織總蛋白后,BCA法測(cè)定蛋白濃度。電泳,轉(zhuǎn)膜,脫脂奶粉封閉,孵育Ⅰ抗(1∶1000)4℃過(guò)夜,或 GAPDH(1∶1000)室溫2 h,Ⅱ抗(1∶1000)室溫孵育 2 h,曝光,結(jié)果用圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行分析。

    3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    結(jié) 果

    1 聯(lián)合給藥治療對(duì)大鼠心功能的影響

    大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎后,Vmax、LVSP、+dp/dtmax、LVEDP、- dp/dtmax均下降(P <0.05)。與AMI組相比,帕瑞昔布鈉給藥治療1周后,LVSP與+dp/dtmax均顯著升高(P<0.05);LVEDP與-dp/dtmax也上升,但是差異無(wú)顯著(P>0.05)。而TMZ給藥治療 1 周后,Vmax、LVSP、+dp/dtmax、LVEDP、-dp/dtmax的變化均差異顯著(P<0.05)。聯(lián)合治療組的心功能恢復(fù)程度要優(yōu)于單獨(dú)給藥,見(jiàn)表1、2。

    表1 各組大鼠心臟收縮功能指標(biāo)Table 1.The contractile function of heart in each group(.n=10)

    表1 各組大鼠心臟收縮功能指標(biāo)Table 1.The contractile function of heart in each group(.n=10)

    #P <0.05 vs sham;◇P <0.05 vs AMI;△P <0.05,△△P <0.01 vs AMI+TMZ+parecoxib.

    Sham 153.18±9.29 151.22±4.28 3865.02±297.8456 3233.19 ±587.01 AMI 115.63±6.06#△△ 113.06±5.23#△△ 2379.37±301.16#△△AMI+TMZ 138.79±15.06◇△ 129.16±12.51◇△ 2940.61±494.04◇△AMI+parecoxib 135.98±13.09△ 136.29±9.28△ 2997.64±476.24△AMI+TMZ+parecoxib 142.32±10.14 139.56±16.

    表2 各組大鼠心臟舒張功能指標(biāo)Table 2.The diastolic function of heart in each group(.n=10)

    表2 各組大鼠心臟舒張功能指標(biāo)Table 2.The diastolic function of heart in each group(.n=10)

    #P<0.05 vs sham;◇P<0.05 vs AMI;△P <0.05,△△P <0.01 vs AMI+TMZ+parecoxib.

    Group LVEDP(mmHg) -dp/dtmax(mmHg/s).17 Sham 37.21 ±4.28 4143.71 ±162.31 AMI 15.13 ±10.06#△△ 2411.79 ±239.43#△AMI+TMZ 25.05 ±15.51◇△ 3118.49 ±144.23◇AMI+parecoxib 17.86 ±9.28△ 2499.11 ±530.28△AMI+TMZ+parecoxib 29.14 ±14.42 3379.37 ±501△△

    2 聯(lián)合給藥治療對(duì)大鼠心肌梗死面積的影響

    TMZ組與AMI組比較,梗死面積顯著減小(P<0.01);parecoxib治療組與AMI組相比,梗死面積比例有縮小的趨勢(shì),但是無(wú)顯著差異(P>0.05)。TMZ+parecoxib聯(lián)合治療組與AMI組比較,梗死面積比例縮小(P<0.01),與parecoxib治療組相比,梗死面積比例縮小(P<0.01),與TMZ組相比,梗死面積比例縮小(P<0.05),見(jiàn)表3。

    表3 各組大鼠心肌梗死面積比例Table 3.The rate of infarct size of heart in each group(.n=3)

    表3 各組大鼠心肌梗死面積比例Table 3.The rate of infarct size of heart in each group(.n=3)

    ◇◇P <0.01 vs AMI;△P <0.05,△△P <0.01 vs AMI+TMZ+parecoxib.

    Group The weight of left ventricle(g)The weight of infarct size(g)The rate of infarct size in left ventricle(%)2 4.26±0.12%Sham 0.446 ±0.016 0 0 AMI 0.451±0.022 0.043±0.0016 9.53±0.14% △△AMI+TMZ 0.431±0.019 0.023±0.0013 6.34±0.18% ◇◇△AMI+parecoxib 0.449±0.018 0.041±0.0014 8.99±0.21% △△AMI+TMZ+parecoxib 0.446 ±0.021 0.019 ±0.002

    3 聯(lián)合給藥治療對(duì)心肌梗死周邊區(qū)細(xì)胞凋亡的影響

    與sham組相比,AMI組出現(xiàn)明顯的ladder,說(shuō)明梗死確實(shí)能引起心肌細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡。TMZ和parecoxib單獨(dú)給藥組的ladder條帶化程度減弱,說(shuō)明二者單獨(dú)治療均能不同程度地抑制細(xì)胞凋亡,而聯(lián)合給藥治療組的抑制作用更加明顯,說(shuō)明二者具有一定的協(xié)同誘導(dǎo)凋亡的作用,見(jiàn)圖1。

    Figure 1.DNA ladder pattern in the infarct border zone of rat heart.M:DNA marker;Lane 1:sham;Lane 2:AMI:Lane 3:AMI+TMZ;Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib.圖1 各組大鼠心梗周邊區(qū)細(xì)胞凋亡DNA ladder圖

    4 聯(lián)合給藥治療對(duì)心肌梗死周邊區(qū)caspase-3活化程度的影響

    與sham組相比,AMI組大鼠心肌梗死周邊區(qū)的caspase-3活化程度明顯增高(P<0.01);parecoxib組與AMI組相比,caspase-3的活化程度下降(P<0.05);TMZ治療組與AMI組相比,caspase-3的活化程度也下降(P<0.05);而parecoxib和TMZ聯(lián)合治療組與AMI組相比,caspase-3活化程度顯著下降(P<0.01),聯(lián)合給藥治療比單獨(dú)給藥治療的效果更明顯,見(jiàn)表4。

    表4 各組大鼠心肌梗死周邊區(qū)caspase-3活化程度Table 4.The activation of caspase-3 in the infarct border zone of heart in each group(%..n=4)

    表4 各組大鼠心肌梗死周邊區(qū)caspase-3活化程度Table 4.The activation of caspase-3 in the infarct border zone of heart in each group(%..n=4)

    ##P <0.01 vs sham;△P <0.05,△△P <0.01 vs AMI.

    Group Caspase-3 activation Sham 100 AMI 150.73 ±12.81##AMI+TMZ 138.03 ±17.51△AMI+parecoxib 134.23 ±10.11△AMI+TMZ+parecoxib 122.69 ±13.72△△

    5 聯(lián)合給藥對(duì)心肌梗死周邊區(qū)bax mRNA與bcl-2 mRNA表達(dá)的影響

    與sham組相比,AMI組的bax/bcl-2 mRNA表達(dá)比例升高(P<0.01);與sham組相比,parecoxib或TMZ單獨(dú)給藥時(shí),bax/bcl-2的比例下降(P<0.05);而parecoxib和TMZ聯(lián)合治療組能顯著逆轉(zhuǎn)AMI引起的bax/bcl-2表達(dá)比例增高(P<0.05),聯(lián)合給藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)給藥治療,見(jiàn)圖2。

    Figure 2.Bax,bcl-2 and GAPDH mRNA expression in the infarct border zone of the rat heart in each group.Lane 1:sham;Lane 2:AMI:Lane 3:AMI+TMZ:Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib..n=4.△P <0.05,△△P <0.01 vs Lane 5.圖2 各組大鼠心肌bax、bcl-2與GAPDH mRNA含量

    6 聯(lián)合給藥治療對(duì)心肌梗死周邊區(qū)COX-2、Bax、Bcl-2和cleaved caspase-3蛋白表達(dá)的影響

    COX-2蛋白在假手術(shù)組的大鼠心肌組織中幾乎不表達(dá)。AMI組與sham組相比,COX-2蛋白表達(dá)升高(P<0.01);parecoxib治療組和聯(lián)合治療組分別與AMI組相比,COX-2的表達(dá)均下降(P<0.01);TMZ治療組COX-2與AMI組相比,表達(dá)變化不明顯(P>0.05),見(jiàn)圖3。

    Figure 3.COX-2 and GAPDH protein levels in the infarct border zone of the rat heart in each group.Lane 1:sham;Lane 2:AMI;Lane 3:AMI+TMZ;Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib..n=6.##P <0.01 vs Lane 1;**P <0.01 vs Lane 2.圖3 各組大鼠心梗周邊區(qū)心肌COX-2和GAPDH蛋白含量

    各組大鼠心肌組織中Bax、Bcl-2的蛋白表達(dá)變化趨勢(shì)與mRNA表達(dá)趨勢(shì)相似。AMI組與sham組相比,Bax/Bcl-2蛋白表達(dá)比例升高(P<0.01);與sham組相比,parecoxib或TMZ單獨(dú)給藥治療時(shí),Bax/Bcl-2的比例均下降(P<0.05);而 parecoxib和TMZ聯(lián)合治療組能顯著逆轉(zhuǎn)AMI引起的Bax/Bcl-2表達(dá)比例增高(P<0.05),聯(lián)合給藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)給藥治療,見(jiàn)圖4。

    Cleaved caspase-3(CC-3)蛋白在假手術(shù)組的大鼠心肌組織中幾乎不表達(dá)。AMI組與sham組相比,cleaved caspase-3蛋白表達(dá)升高(P<0.01);parecoxib治療組和TMZ治療組分別與AMI組相比,cleaved caspase-3的蛋白表達(dá)均下降(P<0.01);聯(lián)合給藥治療組與AMI組相比,cleaved caspase-3蛋白表達(dá)下降(P<0.01),聯(lián)合給藥治療組分別與parecoxib治療組和TMZ治療組相比,cleaved caspase-3蛋白表達(dá)下降(P<0.01)。聯(lián)合給藥治療抑制caspase-3蛋白表達(dá)的效果優(yōu)于分別單獨(dú)給藥治療,見(jiàn)圖5。

    Figure 4.Bax,Bcl-2 and GAPDH protein levels in the infarct border zone of the rat heart in each group.Lane 1:sham;Lane 2:AMI;Lane 3:AMI+TMZ;Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib..n=6.△P <0.05,△△P <0.01 vs Lane 5.圖4 各組大鼠心肌Bax、Bcl-2和GAPDH蛋白含量

    Figure 5.Cleaved caspase-3(CC-3)and GAPDH protein levels in the infarct border zone of the rat heart in cach group.Lane 1:sham;Lane 2:AMI;Lane 3:AMI+TMZ;Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib..n=6.△△P<0.01 vs Lane 5.圖5 各組大鼠心梗周邊區(qū)心肌cleaced caspase-3(CC-3)和GAPDH蛋白含量

    討 論

    本實(shí)驗(yàn)利用大鼠模擬人急性心肌梗死模型,通過(guò)給予帕瑞昔布鈉和曲美他嗪,首次觀察到:帕瑞昔布鈉與曲美他嗪聯(lián)合給藥具有一定協(xié)同保護(hù)缺血心肌的作用,具體表現(xiàn)為改善心功能、縮小心肌梗死面積,其機(jī)制可能與共同抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

    關(guān)于COX-2在各種病理狀態(tài)下發(fā)揮作用的研究由來(lái)已久。在腫瘤組織、腦組織和腎臟組織中均發(fā)現(xiàn)有缺血缺氧引起的誘導(dǎo)性COX-2表達(dá)持續(xù)增高[4-10]。但是關(guān)于COX-2在不同狀態(tài)下發(fā)揮的作用則爭(zhēng)論較大。在多種腫瘤組織中,抑制COX-2可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抑制腫瘤形成的作用[4]。在缺血引起的腦組織損傷模型中,給予選擇性COX-2抑制劑或者敲除(knockout)COX-2基因,這種損傷作用會(huì)明顯減輕[6]。而在心肌組織中,Mobert等[7]在豚鼠缺血再灌注模型中使用COX-2抑制劑,心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能方面的損傷均加重。但是更多的研究結(jié)果顯示,誘導(dǎo)性COX-2的表達(dá)增高對(duì)缺血心肌中發(fā)揮了不利的作用,抑制COX-2能有效地保護(hù)心?。?-11]。

    在我們的實(shí)驗(yàn)中,大鼠冠脈左前降支結(jié)扎后,出現(xiàn)了心臟左前壁梗死,反映心肌收縮功能的LVSP、+dp/dtmax和反映舒張功能的 LVEDP、-dp/dtmax均顯著下降,以及出現(xiàn)明顯的心肌細(xì)胞凋亡。而且,AMI組與sham組相比,心肌中COX-2蛋白表達(dá)顯著增高(P<0.01),說(shuō)明 AMI能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞COX-2表達(dá)。帕瑞昔布鈉治療1周后,與AMI組相比,在降低COX-2蛋白表達(dá)的同時(shí),心肌收縮功能(LVSP和+dp/dtmax)明顯恢復(fù)(P<0.05),心肌細(xì)胞DNA ladder條帶化程度顯著減弱,只是心肌梗死面積變化不明顯。由此我們推測(cè),在大鼠急性心肌缺血早期,誘導(dǎo)產(chǎn)生的COX-2參與了心肌損傷的過(guò)程,發(fā)揮了加重?fù)p傷的作用,抑制COX-2能產(chǎn)生一定的心肌保護(hù)作用。

    曲美他嗪是一種細(xì)胞保護(hù)劑,是目前唯一經(jīng)臨床多中心研究證實(shí)有抗心絞痛作用的代謝藥物[2]。它能夠在不引起血流動(dòng)力學(xué)改變或血管舒縮的前提下,在細(xì)胞水平發(fā)揮抗缺血的作用,主要表現(xiàn)為維持線粒體功能、增加ATP合成和對(duì)抗氧自由基損傷的作用[12]。我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),AMI大鼠接受曲美他嗪治療1周后,心肌的收縮功能、舒張功能、梗死面積和細(xì)胞凋亡率都有好轉(zhuǎn)趨勢(shì),且差異均顯著(P<0.05)。

    帕瑞昔布鈉和曲美他嗪聯(lián)合給藥1周后,心肌梗死大鼠的心肌收縮功能(LVSP和+dp/dtmax)顯著增強(qiáng)(P<0.05),且聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)治療(P<0.05)。值得一提的是,帕瑞昔布鈉無(wú)法逆轉(zhuǎn)心肌的梗死面積,聯(lián)合給藥治療后梗死面積顯著減小,且效果優(yōu)于曲美他嗪?jiǎn)为?dú)給藥治療(P<0.05);帕瑞昔布鈉不能明顯改善心肌舒張功能,聯(lián)合給藥治療后也顯著改善(P<0.05)。由此我們推測(cè),帕瑞昔布鈉與曲美他嗪聯(lián)合治療在心肌缺血急性期具有一定的協(xié)同保護(hù)缺血心肌的作用。

    在我們的實(shí)驗(yàn)中,心肌梗死大鼠的心肌細(xì)胞發(fā)生了明顯的凋亡,同時(shí),死亡受體通路中的caspase-3活化程度顯著增高(P<0.01),活化態(tài)的caspase-3(cleaved caspase-3,CC-3)蛋白表達(dá)也顯著升高(P<0.01);線粒體信號(hào)通路中Bax/Bcl-2 mRNA和蛋白表達(dá)比例也增高(P<0.01)。聯(lián)合給藥治療1周后,細(xì)胞凋亡被明顯抑制,與此同時(shí),caspase-3的活性程度明顯降低(P<0.05),CC-3蛋白表達(dá)下降(P<0.01),Bax/Bcl-2 mRNA和蛋白表達(dá)比例均下降(P<0.05),且聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)給藥治療。由此可知,曲美他嗪和帕瑞昔布鈉聯(lián)合治療在死亡受體通路和線粒體通路引發(fā)的細(xì)胞凋亡中,均具有一定的協(xié)同抑制細(xì)胞凋亡作用。這可能是聯(lián)合給藥治療發(fā)揮心肌保護(hù)作用的機(jī)制之一。但是COX-2抑制劑以及聯(lián)合曲美他嗪保護(hù)心肌組織的具體機(jī)制,尚需更多的實(shí)驗(yàn)加以探明,在此提出一些可能的建議:(1)諸多實(shí)驗(yàn)證實(shí),COX-2能通過(guò)改變心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣循環(huán),改變心肌組織的變力狀態(tài)(inotropic state),進(jìn)而改變心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[13];(2)前列腺素(prostaglandins,PGs)的生成和釋放能夠引起炎性因子和生長(zhǎng)因子的表達(dá)增高,抑制COX-2可以抑制PGs的生成,并最終減輕炎癥滲出和損傷[14];(3)COX-2介導(dǎo)的氧化損傷已經(jīng)被證實(shí)對(duì)心肌組織的功能和結(jié)構(gòu)有十分不利的影響[15]。

    綜上所述,我們證實(shí)曲美他嗪和帕瑞昔布鈉聯(lián)合治療對(duì)急性心肌梗死大鼠的心臟具有一定的協(xié)同保護(hù)作用。這對(duì)研究選擇性COX-2抑制劑在急性心肌缺血性疾病的作用,具有十分重要的意義,為缺血性心肌病的治療提供了新的思路。

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