希羅達(dá)聯(lián)合長春瑞賓二線治療紫杉類及蒽環(huán)類失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察

陸永奎 謝偉敏 周文獻(xiàn) 胡曉樺 譚曉虹 廖小莉 劉志輝 李永強(qiáng) 岑 洪

乳腺癌在女性惡性腫瘤中最為常見，有20%～30%的患者伴有癌轉(zhuǎn)移［1］。乳腺癌治療目的是為了延長患者生存期，緩解癥狀并改善其相關(guān)生活質(zhì)量［2，3］。復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中經(jīng)過紫杉類及蒽環(huán)類藥物治療后，再次治療其效果較差，預(yù)后往往不良［4］。卡培他濱、吉西他濱、長春瑞賓等是目前臨床上常用于治療轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)乳腺癌的二線藥物。有報(bào)道稱［5］對(duì)紫杉醇及阿霉素治療無效的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，卡培他賓的有效率為20% ，中位生存期12.8個(gè)月，中位緩解期8.1個(gè)月。長春瑞賓是近年來研究較多的藥物，有報(bào)道其治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率可達(dá)78%［6］。而且長春瑞賓聯(lián)合希羅達(dá)對(duì)紫杉類、蒽環(huán)類耐藥或治療效果不顯著的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移乳腺癌療效較好［7］。筆者于2006年11月至2009年10月觀察了希羅達(dá)聯(lián)合長春瑞賓對(duì)32例復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2006年11月至2009年l0月間我院收治的女性復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者32例，均經(jīng)病理確診為乳腺癌。年齡42～68歲，平均(55.4±6.5)歲，KPS評(píng)分70～90分，均為術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和紫杉類及蒽環(huán)類藥物治療失敗者，包括解救治療用紫杉類及蒽環(huán)類病情進(jìn)展或輔助出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。絕經(jīng)前7例(21.88%)，絕經(jīng)后25例(78.12%)?；颊呔碦ECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)病灶:可精確測量至少1條直徑(最長徑)的病變，且其最長徑用螺旋CT檢查≥lcm或傳統(tǒng)技術(shù)檢查≥2cm。共有17例浸潤性導(dǎo)管癌，2例浸潤性小葉癌，4例髓樣癌，9例單純癌?；颊咧委熐案文I功能、血常規(guī)及心電圖基本正常。6例皮膚轉(zhuǎn)移，17例肺轉(zhuǎn)移，11例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，9例肝轉(zhuǎn)移，6例骨轉(zhuǎn)移;單一器官(組織)轉(zhuǎn)移26例，2個(gè)或2個(gè)以上器官或組織轉(zhuǎn)移6例。

1.2 治療方法

于第1、8天靜脈滴注長春瑞賓25mg/m2;早晚2次口服希羅達(dá)2 000mg/(m2·d)，連用2周，休息l周為1個(gè)周期。所有患者進(jìn)行2個(gè)以上周期的治療。2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。

1.3 不良反應(yīng)的防治及監(jiān)測

治療前0.5h及化療后4h靜注格拉司瓊5mg，以防患者惡心、嘔吐;當(dāng)患者粒細(xì)胞降至(1.0～1.5)×109/L時(shí)，用長春瑞賓原劑量的75%;降至(0.5～1.0)×109/L時(shí)，用長春瑞賓原劑量的50%;＜0.5×109/L時(shí)停用長春瑞賓。

1.4 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)按照美國國立癌癥研究所(NCI)，加拿大國立癌癥研究所(NCIC)及歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)聯(lián)合制定的“實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”(RECIST):分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展(PD)，總有效數(shù)為CR+PR。在隨訪過程中觀察疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)及治療失敗時(shí)間(TTF)。TTP指從第1次給藥至死亡或疾病進(jìn)展或有效患者因病情惡化而停藥的時(shí)間。TTF指從第1次給藥至包括病情惡化、拒治、不良反應(yīng)和失訪等任何原因在內(nèi)的停止治療的時(shí)間。按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI2CTC 3.0版)對(duì)不良事件強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 療效

研究中32例患者均接受≥2個(gè)周期的化療，最少3個(gè)周期，最多8個(gè)周期，共114個(gè)周期，平均4.6個(gè)周期。32例患者中CR 5例，PR 12例，SD 11例，PD 4例，有效率(CR+PR)53.12%。生存時(shí)間5.3～31.6個(gè)月，中位生存時(shí)間15.1個(gè)月，1年生存25例(78.13%)。中位TTP為8.4個(gè)月，TTF為7.9個(gè)月。

2.2 毒副反應(yīng)

研究中共觀察到15例(46.88%)手足綜合征(均為I～Ⅱ度)，臨床表現(xiàn)為指趾末端腫脹、疼痛、感覺麻木、遲鈍、皮膚粗糙、皸裂等，偶有患者手掌脫皮、紅腫;胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心14例(43.75%)(只有1例患者為Ⅲ度反應(yīng)，其余均為I～Ⅱ度)，嘔吐7例(21.88%)，腹瀉1例(3.13%)，厭食5例(15.63%);9例(28.12%)出現(xiàn)骨髓抑制(均為I～Ⅱ度)，僅為輕、中度的白細(xì)胞下降及貧血。7例(21.88%)出現(xiàn)皮膚色素沉著，尤以肢體遠(yuǎn)端及頭面部癥狀明顯。其他反應(yīng)有疲勞5例(15.63%)，口腔炎4例(12.50%)，頭暈 3例(9.38%)，胸悶 2例(6.26%)。少數(shù)患者可見輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高。見表1。

表1 希羅達(dá)聯(lián)合長春瑞賓治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的毒副反應(yīng)(n%)

3 討論

乳腺癌是發(fā)生于女性最常見的惡性腫瘤之一，無論在歐美還是在我國，發(fā)病率都呈上升趨勢，但死亡率卻呈下降趨勢，其原因是得益于多年來新藥的不斷出現(xiàn)和應(yīng)用。早期乳腺癌多用紫杉類及蒽環(huán)類等化療藥物進(jìn)行全身輔助化療或內(nèi)分泌治療方法。對(duì)于經(jīng)紫杉類及蒽環(huán)類治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，目前臨床上尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，故化療藥物和方案的選擇至關(guān)重要［8］。

希羅達(dá)可選擇性對(duì)高表達(dá)胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的腫瘤細(xì)胞起作用，因此其抗腫瘤效果跟瘤組織內(nèi)的TP酶活性呈正相關(guān)［9］。研究顯示，在19例結(jié)腸癌患者手術(shù)切除前給予1 250mg/m2希羅達(dá)口服治療，2次/d，連續(xù)5～7d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服希羅達(dá)后腫瘤組織內(nèi)5-FU濃度比血漿中濃度高出20倍，比鄰近正常組織高出2倍。希羅達(dá)單藥治療的中位生存期為10.1～20.2個(gè)月，緩解率為15% ～29%，其效果僅次于蒽環(huán)類及紫杉類單藥治療［10，11］。鑒于希羅達(dá)有較高的安全性及較低的骨髓抑制發(fā)生率，其已被用于多藥的聯(lián)合治療。有許多關(guān)于乳腺癌轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，希羅達(dá)同多種藥物聯(lián)合治療皆有效，這些藥物包括曲妥珠單抗、紫杉類、吉西他濱和貝伐單抗等［12］。

希羅達(dá)與長春瑞賓聯(lián)合治療也顯示了較好的治療效果。有報(bào)道指出，長春瑞賓對(duì)于5-FU、蒽環(huán)類、紫杉類治療失敗的乳腺癌患者仍有效［7］。長春瑞賓單藥治療一線的有效率為40% ～50%，二線治療為32% 。在2005年ASCO會(huì)議上有學(xué)者［13］曾報(bào)告了長春瑞賓聯(lián)合卡培他賓一線治療73例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，其有效率達(dá)68%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為10.8個(gè)月，中位總生存時(shí)間為26個(gè)月。本研究顯示，希羅達(dá)聯(lián)合長春瑞賓治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為53.12%，中位TTP為8.4個(gè)月、TTF為7.9個(gè)月。中位生存時(shí)間為15.1個(gè)月(5.3～31.6個(gè)月)，1年后仍有25例(78.13%)患者生存，其治療效果明顯優(yōu)于希羅達(dá)單藥治療，與其他文獻(xiàn)報(bào)道［13］類似。希羅達(dá)聯(lián)合長春瑞賓不僅能顯著提高治療效果，而且在其治療劑量內(nèi)安全性好，對(duì)紫杉類及蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌仍有較好治療效果，其毒副反應(yīng)集中表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，手足綜合征，脫發(fā)和骨髓抑制等，但反應(yīng)程度較輕，患者可耐受，值得臨床進(jìn)一步推廣。

［1］ DeSantis C，Jemal A，Ward E，et al.Temporal trends in breast cancer mortality by state and race［J］.Cancer Causes Control，2008，19(5)∶537-545.

［2］ Danielson B，Winget M，Gao Z，et al.Palliative radiotherapy for women with breast cancer［J］.Clin Oncol(R Coll Radiol)，2008，20(7)∶506-512.

［3］ Malmstrom A，Hansen J，Malmberg L，et al.Gemcitabine and capecitabine in combination for advanced anthracycline and taxane pre-treated breast cancer patients:A phase II study［J］.Acta Oncol，2010，49(1)∶35-41.

［4］ Fernandez Y，Cueva J，Palomo AG，et al.Novel therapeutic approaches to the treatment of metastatic breast cancer［J］.Cancer Treat Rev，2010，36(1)∶33-42.

［5］ 王 濤，江澤飛，宋三泰，等.單藥希羅達(dá)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察［J］.中華腫瘤雜志，2004，26∶379-481.

［6］ Seidman AD.Monotherapy options in the management of metastaticbreast cancer［J］.Semin Oncol，2003，30∶6-10.

［7］ Chan A，Verrill M.Capecitabine and vinorelbine in metastatic breast cancer［J］.Eur J Cancer，2009，45(13)∶2253-2265.

［8］ Beslija S，Bonneterre J，Burstein H，et al.Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer［J］.Ann Oncol，2007，18(2)∶215-225.

［9］ Miwa M，Ura M，Nishida M，et al.Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate，capecitabine，which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue［J］.Eur J Cancer ，1998，34∶1274-1281.

［10］ Hortobagyi GN，Gomez HL，Li RK，et al.Analysis of overall survival from a phase III study of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with MBC resistant to anthracyclines and taxanes［J］.Breast Cancer Res Treat，2010，122(2)∶409-418.

［11］ Kusama M，Nomizu T，Aogi K，et al.Phase II study of 4-weekly capecitabine monotherapy in advanced/metastatic breast cancer［J］.Breast Cancer ，2010，17(4)∶233-240.

［12］ Robert NJ，Dieras V，Glaspy J，et al.RIBBON-1:Randomized，double-blind，placebo-controlled，phase III trial of chemotherapy with or without avastin for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27(Suppl.15)∶1005.

［13］ Ghosn M，Chahine G，Kattan J，et a1.Vinorelbine(N)-capecitabine(C)combination in advanced breast cancer(ABC):Long-term results of two multicentric phase trials.2005，ASCO，Annual Meting.673.