貧血對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療療效及生存預(yù)后的影響

趙文華 宋向群 于起濤 曾愛屏 何劍波 王惠臨 寧瑞玲 周韶璋

貧血是肺癌患者常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約50%～77%［1，2］。貧血將降低抗腫瘤治療的效果，對(duì)無病生存率和總體生存率也顯著下降［3，4］，并可增加19%的死亡風(fēng)險(xiǎn)［5］。貧血可以是腫瘤本身引起，也可以是治療過程發(fā)生的并發(fā)癥。本研究回顧性分析肺癌患者治療前、后血紅蛋白水平與臨床治療的關(guān)系，以明確初治前血紅蛋白水平對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧2005年1月至2007年1月在廣西腫瘤醫(yī)院化療科收治的Ⅲ、Ⅳ期無法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者280例，所有患者均有細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診并可隨訪。采集患者如下數(shù)據(jù):住院號(hào)、性別、初治時(shí)的年齡、病理類型、臨床分期、初治前的血紅蛋白水平以及每次治療后血紅蛋白的最低值等，根據(jù)臨床及病理資料對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行臨床分期。

1.2 隨訪

280例患者均采用電話隨訪及書信隨訪的形式，無失訪。生存期由化療之日起至死亡或至2009年3月1日止，生存時(shí)間以月表示。

1.3 研究方法

本研究的貧血診斷采用 NCCN標(biāo)準(zhǔn)，將 Hb＜110g/L定義為貧血，Hb100～110g/L視為輕度貧血，80～100g/L為中度貧血，＜80g/L為重度貧血。采用日本Sysmex公司生產(chǎn)的XT-1800i全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定患者的血紅蛋白水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。用χ2檢驗(yàn)分析兩個(gè)總體率或構(gòu)成比之間有無差異。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn);多因素分析采用Cox逐步回歸模型。P＜0.05為差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

根據(jù)初治前患者血紅蛋白水平，按照貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)，將280例無法手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者分為貧血組和無貧血組。82例患者初治前即伴有貧血，198例患者不伴有貧血。貧血組中位年齡56歲(23～76歲)，無貧血組中位年齡55歲(21～79歲)。按病理類型分為鱗癌105例(37.50%)、腺癌105例(37.50%)、腺鱗癌42例(15.00%)、未分化癌28例(10.00%)。按UICC肺癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅢA期43例(15.36%)、ⅢB期 87例(31.07%)、Ⅳ期 150例(53.57%)。280例患者均接受含鉑方案化療。兩組患者的中位年齡、性別、病理類型和臨床分期的構(gòu)成比等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 貧血的分布情況

初治前，280例中貧血82例(29.29%)，其中輕度貧血60例(73.17%)，中度18例(21.95%)，重度4例(4.88%)。化療1個(gè)周期后貧血發(fā)生率為59.64%，2個(gè)周期后為 75.73%，3個(gè)周期后為82.09%，4個(gè)周期后為84.15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)，通過χ2檢驗(yàn)顯示首次診斷時(shí)男女性別間的貧血構(gòu)成比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.322)。但隨著化療周期數(shù)的增加，男女患者間貧血的發(fā)生率均逐漸升高，在接受4個(gè)周期化療的患者中，女性患者的貧血發(fā)生率為74.45%，男性則為89.29%，男性高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。

2.3 貧血與臨床獲益率的關(guān)系

本研究完成2周期化療者206例，其中初治前有貧血者56例，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)為62.50%(35/56);無貧血者150例，其臨床獲益率為84.67%(127/150)。完成4周期化療101例，其中治療前有貧血者為29例，臨床獲益率為37.94%(11/29);無貧血者73例，臨床獲益率為61.64%(45/73)。無論是化療2個(gè)周期還是4個(gè)周期，無貧血組與貧血組的臨床獲益率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 貧血與生存期的關(guān)系

本研究分別分析了貧血對(duì)不同性別、臨床分期和病理類型的患者生存的影響。280例患者的中位生存期為11.9個(gè)月，1、2年生存率分別為49.6%和16.8%。其中貧血組的中位生存期為8.8個(gè)月，1、2年生存率分別為34.1%、12.2%;無貧血組分別為14.0個(gè)月，56.0%和17.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

男性貧血組的中位生存期為8.4個(gè)月，無貧血組為11.5個(gè)月，1年生存率分別為23.9%和47.7%，2年生存率分別為8.6%和14.3%;女性貧血組的中位生存期為10.3個(gè)月，無貧血組為17.3個(gè)月，1年生存率分別為40.4%和75.0%，2年生存率分別為14.9%和25.0%。男、女性貧血與無貧血組的生存期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

ⅢA期患者中貧血組中位生存期為13.5個(gè)月，1、2年生存率分別為60.0%和10.0%;無貧血組分別為18.5個(gè)月，84.8%和33.3%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.131)。在ⅢB期患者中，貧血組中位生存期 9.8個(gè)月，1、2年生存率分別為 38.5% 和7.7%;而無貧血組則分別為16.3個(gè)月，68.9%和18.7%。Ⅳ期患者貧血組中位生存期7.9個(gè)月，1、2年生存率分別為21.7%和6.5%;而無貧血組分別為11.0個(gè)月、45.1%和16.8%。不論是ⅢB期，還是Ⅳ期患者，貧血對(duì)生存期的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

本研究中鱗癌105例，貧血組中位生存期8.7個(gè)月，1、2年生存率分別為33.3%和15.2%，無貧血組分別為13.1個(gè)月、54.2%和23.2%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.095);腺癌105例，貧血組中位生存期10.1個(gè)月，1、2年生存率分別為37.9%和17.2%，無貧血組分別為16.9個(gè)月、63.1%和36.3%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005);腺鱗癌42例，貧血組中位生存期10.6個(gè)月，1、2年生存率分別為45.5%和18.2%，無貧血組分別為13.2個(gè)月、58.1%和17.2%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.672);未分化癌28例，貧血組中位生存期5.0個(gè)月，1年生存率為11.1%，無貧血組中位生存期為8.5個(gè)月，1年生存率為31.6%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。

2.5 影響非小細(xì)胞肺癌預(yù)后因素的多因素分析

單因素分析顯示性別、年齡、臨床分期、病理類型、有無貧血和有無放療等是影響患者生存期的因素，故將這些因素建立Cox回歸模型并分析，結(jié)果顯示性別、有無貧血和臨床分期是非小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素(見表1)。

表1 影響非小細(xì)胞肺癌患者生存期預(yù)后因素的多因素分析

3 討論

臨床上肺癌患者貧血的發(fā)生率僅次于婦科腫瘤［2］，其發(fā)生原因受多種因素的影響，如患者年齡、體能狀況、病理組織類型、臨床分期和治療方案的選擇等。貧血可以導(dǎo)致患者乏力、嗜睡和呼吸困難等癥狀的發(fā)生，直接影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，因此，貧血是影響腫瘤患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因素［6，7］。

本研究結(jié)果顯示280例無法手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者中初治前伴發(fā)貧血者82例，發(fā)生率為29.29%，且以輕度貧血為主，Hb在100～110g/dL的患者占貧血病例的73.17%。由于本組采用的化療方案均以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，患者隨著化療周期數(shù)的增加，貧血發(fā)生率亦逐漸升高。治療前貧血的發(fā)生率為29.29%，化療1個(gè)周期后貧血發(fā)生率為59.64%，2、3、4 個(gè)周期后分別為 76.07%、82.09%、84.42%，這與顧琳萍等［8］的報(bào)道相符。由于鉑類在肺癌中廣泛應(yīng)用，其骨髓抑制的毒副反應(yīng)和腎毒性，使肺癌患者接受含鉑方案聯(lián)合化療的貧血發(fā)生率明顯上升。Ludwig等［2］也觀察到含鉑方案化療隨著化療周期的增多，貧血的發(fā)生率亦增加，化療1周期后貧血發(fā)生率23.5%，6周期后貧血發(fā)生率77.3%。在本研究中我們還觀察到患者化療前血紅蛋白水平低于正常者，無論是2個(gè)周期化療后還是完成4個(gè)周期化療后，其臨床獲益率均明顯低于無貧血組(P＜0.05)。在280例無法手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者中顯示ⅢB、Ⅳ期者初治前血紅蛋白水平與肺癌生存期顯著相關(guān)，在ⅢB期患者中，貧血組中位生存期9.8個(gè)月，1、2年生存率分別為38.5% 和7.7%;而無貧血組分別為16.3個(gè)月、68.9%和18.7%(P=0.031);Ⅳ期患者貧血組中位生存期為7.9個(gè)月，1、2年生存率分別為21.7%和6.5%;而無貧血組則分別為11.0個(gè)月、45.1%和16.8%(P=0.001)。這與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的報(bào)道一致［1，6］，而ⅢA期患者無論有無貧血對(duì)生存期的影響不大(P=0.131)，這可能與ⅢA期患者的例數(shù)偏少有關(guān)。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，男性和女性貧血與無貧血患者的生存期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021，P＜0.05)，腺癌和未分化癌的患者，貧血與無貧血的生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005;P=0.041)，而鱗癌和腺鱗癌的患者，有無貧血對(duì)其生存期的影響不大(P=0.095;P=0.672)。目前由于有關(guān)病理類型與貧血和生存期之間的關(guān)系報(bào)道較少，可能的原因?yàn)轺[癌在治療過程中易出現(xiàn)咯血而導(dǎo)致貧血，從而使治療前貧血對(duì)患者生存的影響不明顯。

通過Cox模型，我們將有無貧血、腫瘤病理類型、年齡、性別、腫瘤TNM分期對(duì)患者預(yù)后影響的5個(gè)因素作為獨(dú)立變量納入多元回歸方程。分析結(jié)果顯示在上述5個(gè)因素中，有無貧血、性別和腫瘤TNM分期是影響Ⅲ、Ⅳ期無法手術(shù)的非小細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。Deng等［7］認(rèn)為貧血是影響I期患者總生存的主要因素(P＜0.001)，而其它TNM分期、性別、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等差異不大。但多項(xiàng)研究顯示［6，9］治療前的血紅蛋白水平是影響肺癌患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素之一。

有報(bào)道對(duì)肺癌患者貧血進(jìn)行早期干預(yù)，如應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素，可以減少含鉑化療引起的貧血，提高化療效果，提高患者生活質(zhì)量，減少輸血率［9］。但對(duì)此也有不同看法，Wright等［10］研究顯示，早期應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素，有可能引起血栓事件的發(fā)生，而降低患者的生存期。因此，關(guān)于糾正貧血與預(yù)后之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

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