替羅非班對急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術后抗炎、促炎因子的影響

潘國洲

廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院心內科，廣西百色 533000

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于持久的心肌缺血導致部分心肌急性不可逆的壞死。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）可以有效恢復心肌血流再灌注，改善心功能，已成為治療急性心肌梗死的重要手段之一。有研究表明，PCI術后炎性介質的激活與釋放在血管慢性閉塞病變及術后再狹窄發(fā)生等方面具有重要的作用。替羅非班是特異性血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa受體阻滯劑，它能與血小板表面的糖蛋白GPIIb/IIIa受體結合，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，減輕PCI術后的心肌損傷，本研究通過觀察我院行PCI術的AMI患者95例，來探討替羅非班對促炎因子[IL-6、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、P-選擇素]和抗炎因子（IL-10）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年10月～2010年12月入院行PCI的ST段抬高性心肌梗死患者95例作為研究對象，其中，男58例，女37例；平均年齡（65.3±11.6）歲。將所有患者分為常規(guī)治療組（n=54）和替羅非班組（n=41），詳細詢問病史，進行體格檢查，常規(guī)血尿檢查。兩組患者性別、年齡、危險因素、梗死部位、既往史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。見表1。

1.2 入選標準

所有入選患者均符合WHO關于AMI的診斷標準：連續(xù)性胸痛≥30 min；心肌酶（CK）峰值超過正常上限2倍，或CKMB＞5%，總CK或CK-MB超過正常值上限；心電圖超過2個相鄰導聯有意義的ST段抬高或新出現的左束支傳導阻滯。所有志愿參加本研究的患者均簽署知情同意書。

1.3 排除標準

所有患者均排除對該藥物過敏，抗凝治療禁忌，嚴重心功能不全，有明顯誘因的心絞痛，惡性腫瘤，感染性疾病，自身免疫性疾病，肝腎功能不全及近期手術或創(chuàng)傷等。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.4 診斷標準

急性心肌梗死的診斷標準參照2001年中華醫(yī)學會[1]制訂的《急性心肌梗死診斷和治療指南》。PCI術包括急診PCI和擇期PCI。二者分別是指急性冠脈綜合征發(fā)病24 h內和24 h 后行 PCI[2]。

1.5 方法

所有患者經檢查均符合AMI診斷，備皮，碘過敏試驗，口服阿司匹林0.3 g，波立維300 mg，輸液后行急診PCI治療。所有患者均穿刺右股動脈，放置動脈鞘管后一次性給予普通肝素3000 U，先行冠狀動脈造影（CAG），根據造影結果并結合12導聯體表心電圖改變判斷病變血管并行PCI治療。術后鞘管滯留6 h，注入10000 U肝素，阿司匹林300 mg 1次/d，低分子肝素0.5 ml皮下注射，2次/d，持續(xù)一周。波立維75 mg/d。常規(guī)治療組給予腸溶阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻斷藥。替羅非班組在常規(guī)治療的基礎上，應用替羅非班（欣維寧，武漢遠大制藥集團提供，5 mg/100 ml）10 μg/kg，繼而以 0.15 μg/（kg·min）由微量泵持續(xù)泵入 24 h，兩組均治療3 d。在PCI前，兩組均用肝素10000 U動脈內注射。

1.6 觀察指標

兩組分別于術前1 h、術后24 h抽取肘靜脈血4 ml，以3500 r/min的速度離心10 min，取上清液，測定IL-6、IL-10、P-選擇素和CRP的濃度。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行測定，IL-6、IL-10試劑盒購自上海來潤生物技術有限公司，P-選擇素采用全血法由流式細胞儀檢測，CRP試劑盒由德國Herrenberg公司提供。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

由表2可見，兩組患者替羅非班組PCI術后IL-6、P-選擇素和CRP均顯著降低，與PCI術前及常規(guī)治療組PCI術后比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），而替羅非班組血清IL-10僅較術前有明顯升高，與常規(guī)治療組PCI術后未見統(tǒng)計學差異。在試驗中，常規(guī)治療組有1例患者死于心源性休克，兩組患者中無出現血尿、鼻衄及血小板降低等出血傾向。

3 討論

有研究表明，冠心病與炎癥有著密切的聯系，炎癥參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展等病理過程，并對于患者預后起到重要的作用[3]。在冠脈介入治療時，導絲的嵌、球囊的擴張及支架的展開都可引起血管內皮損傷，脫落的粥樣斑塊碎塊、壞死的脂質、炎性物質再次激活血小板，啟動新一輪的血栓形成，從而使PCI術后的心肌灌注欠佳，PCI術后早期并發(fā)癥，如血管急性閉塞、急性血栓形成等，而影響介入手術治療的效果[4]。從兩組術前各炎性介質來看，常規(guī)治療組和替羅非班組差異均無統(tǒng)計學意義，且兩組患者一般資料均衡可比，因此，PCI術后，替羅非班組促炎因子顯著下降以及抗炎因子的升高，與替羅非班的應用有著一定的關系，因此，替羅非班能夠在一定程度上抑制促炎因子的釋放，緩解局部炎癥，且促進抗炎因子的含量增加，從而達到抑制炎癥發(fā)展的作用。

表2 兩組術前、術后血清IL-6、IL-10、P-選擇素和CRP變化（）

表2 兩組術前、術后血清IL-6、IL-10、P-選擇素和CRP變化（）

注：與 PCI術前比較，*P＜0.05；與常規(guī)治療組比較，#P＜0.05

組別 IL-6（μg/L）PCI術前PCI術后常規(guī)治療組（n=41）t值 P值替羅非班組（n=54）PCI術前PCI術后t值 P值9.26±2.167.43±1.45*2.1320.0469.58±2.335.14±1.85*#4.3150 IL-10（μg/L）0.98±0.211.38±1.001.8380.0721.01±0.202.13±1.34*2.4240.020 P-selectin（%）7.12±1.036.25±2.201.6840.1018.27±1.194.28±1.42*#3.3080.002 CRP（mg/L）6.23±1.525.88±1.241.7250.0886.54±2.103.37±0.77*#2.9700.005

IL-10由機體活化的淋巴細胞、肥大細胞產生，具有抑制促炎因子合成，抗炎作用的活性一類細胞因子，它通過抑制細胞黏附分子、單核細胞趨化蛋白等來抑制PCI術后再狹窄，并且可通過抑制中性粒細胞白介素釋放并減少巨噬細胞局部浸潤而發(fā)揮抗炎作用的。IL-6是一種促炎性糖蛋白，它能夠誘導肝臟合成CRP，促進炎性細胞黏附和聚集，并且能抑制金屬蛋白酶抑制劑的生成[5]。有研究表明，IL-6參與冠心病早期炎癥反應，對于PCI術后再狹窄的早期診斷有一定的幫助。本次結果可見，兩組血清促炎因子IL-6經治療后均明顯低于PCI術前，但替羅非班組下降更為明顯，與常規(guī)治療組術后差異也具有顯著性。而抗炎因子IL-10與術前相比有所上升，常規(guī)治療組未見差異。提示替羅非班可緩解局部炎癥，對于PCI術后炎性有關并發(fā)癥有積極的治療效果。

P-選擇素又稱為顆粒膜蛋白，主要貯存于血小板α顆粒和內皮細胞的Weibel-Palade小體中，當血管內皮細胞受損傷時，細胞表達P-選擇素明顯增多，P-選擇素與配體結合能增強單核細胞與內皮細胞及血小板的黏附。它是血小板活化的標志物，因此，P-選擇素含量增加可提示內皮細胞、白細胞和血小板之間以及血管內皮基質間相互黏附而導致炎癥反應，導致血栓形成和心肌損傷。CRP為炎癥反應蛋白，CRP與冠心病關系極為密切，是動脈粥樣硬化的一個危險因子[6-7]，可以用來獨立預測冠心病的風險及預后。本次結果顯示，替羅非班組術后P-選擇素和CRP兩種促炎因子變化趨勢大體一致，與常規(guī)治療組治療后及治療前比較均顯著降低，提示PCI術短期內可能會加重炎癥反應，可能由于PCI過程中對血管的擠壓和牽扯，使中性粒細胞、單核-巨噬細胞等炎癥細胞激活，血小板活化黏附，釋放出IL-6、hsCRP等炎癥因子，加重炎癥反應。國外I期臨床表明，替羅非班呈劑量依賴性抑制血小板聚集，停藥后3 h血小板聚集率恢復至基礎值89%，出血時間恢復正常，并且未見任何不良反應發(fā)生。結果提示，GPIIb/IIIa受體阻滯劑在抑制血小板聚集的同時，降低了促炎因子的釋放，減弱了冠脈炎性和氧化應激，減少了PCI術后患者并發(fā)癥的發(fā)生，有一定的保護作用。

[1]中華醫(yī)學會心血管病學分會.急性心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2001,29(12):710-725.

[2]韓雅玲.急性心肌梗死補救性PCI的得失與擇期PCI的時機評價[M]∥胡大一,馬長生:心臟病學實踐.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:473.

[3]Anderson JL,Carlquist JF,Muhlestein JB,et al.Evaluatuin of C-reactive protein,an inflammatory marker,and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infraction[J].JACC,1998,32(1):35-41.

[4]李俊勇,齊曉勇,李英肖,等.冠心病患者支架術后再狹窄的多因素回歸分析[J].中國綜合臨床,2005,21(12):1070-1072.

[5]Ridker PM,Hennekens CH,Buring JE,et al.C-reactive protein and other markers of inflammation in the predietion of cardiovaseular disease in women[J].N Eng J Med,2000,342(12):836-843.

[6]Szmitko PE,Wang CH,Weisel RD,et al.New markers of inflammation and endothelial cell activation:Part I[J].Circulation,2003,108:1917-1923.

[7]Laurence T,Tiphaine G,Edith Lubos MD,et al.Genetic analysis of the Interleukin-18 system highlights the role of the interleukin-18 gene in cardiovascular disease[J].Circulation,2005,112:643-650.