內(nèi)生場熱化治療老年惡性漿膜腔積液

黃小青，田華琴，梁貴文，李宏良，王 斌，陳學(xué)彰，楊耀林

廣東省佛山市中醫(yī)院腫瘤科，廣東佛山 528000

惡性漿膜腔積液是晚期癌癥患者常見并發(fā)癥，25%以上的積液為惡性腫瘤所致[1]。惡性積液的出現(xiàn)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯下降，胸腔積液及心包積液均可出現(xiàn)漸進(jìn)性的呼吸困難，最終導(dǎo)致呼吸循環(huán)衰竭。大量腹腔積液可致食后腹脹不適，頻繁惡心嘔吐，易致惡液質(zhì)發(fā)生，老年患者尤其難以耐受。筆者從2007年起應(yīng)用內(nèi)生場熱化療綜合治療老年惡性漿膜腔積液，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年10月～2011年2月于我科住院治療的合并單一惡性漿膜腔積液患者72例，均經(jīng)病理檢查證實(shí)。其中，男42例，女30例；年齡60～82歲，平均66.9歲；惡性胸腔積液40例，惡性腹腔積液29例，惡性心包積液3例；原發(fā)腫瘤：肺癌29例，卵巢癌14例，乳腺癌8例，原發(fā)性肝癌3例，腸癌5例，胰腺癌3例，胃癌4例，其他（包括間皮瘤、腹腔小圓細(xì)胞瘤及原發(fā)灶不明等）6例。

1.2 方法

1.2.1 漿膜腔積液處理 采用美國Arrow中心靜脈導(dǎo)管穿刺置管持續(xù)引流的方法引流漿膜腔積液，惡性胸腔積液及心包積液緩慢持續(xù)引流至盡，盡量避免引流不盡導(dǎo)致治療后包裹性積液。惡性腹腔積液則根據(jù)患者體質(zhì)狀況適當(dāng)引流，盡量引流干凈，如過程中出現(xiàn)不適則以適當(dāng)緩解癥狀為度。引流期間注意監(jiān)測患者血清白蛋白變化，必要時予以輸注補(bǔ)充，維持血清白蛋白35 g/L以上。

1.2.2 漿膜腔腔內(nèi)局部化療 根據(jù)不同腫瘤選擇相應(yīng)化療藥物行胸、腹腔或心包內(nèi)注射，藥物灌注總量與該藥靜脈標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)。 常用藥物為順鉑（DDP）30～100 mg/次，5-氟尿嘧啶（5-FU）1.0 g/次，博來霉素（BLM）30 mg/次，吡柔比星（THP）30 mg/次，40～60 ml生理鹽水溶解稀釋，另加地塞米松10 mg+2%利多卡因5 mg行腔內(nèi)注射以減輕化療藥的局部刺激及疼痛，每次腔內(nèi)化療后行內(nèi)生場局部熱療，根據(jù)患者體力活動狀況及全身化療劑量要求，腔內(nèi)化療每周2～3次，共行3～4周，平均治療3～4次。

1.2.3 靜脈全身化療 根據(jù)不同腫瘤選擇不同的化療方案，肺癌通常選擇 GP（吉西他濱+順鉑）、TP（紫杉醇+順鉑）、DP（多西他賽+順鉑），卵巢癌 TP（紫杉醇+順鉑）、GP（吉西他濱+順鉑），乳腺癌CEF（環(huán)磷酰胺+吡柔比星+氟尿嘧啶）、TE（紫杉醇+吡柔比星），原發(fā)性肝癌GEM+OXA（吉西他濱+草酸鉑），腸癌FOLFOX6（醛氫葉酸+氟尿嘧啶+草酸鉑），胰腺癌GP（吉西他濱+順鉑）、GF（吉西他濱+氟尿嘧啶），胃癌S1+DDP（替吉奧+順鉑）、DCF（多西他賽+氟尿嘧啶+順鉑）、ECF（表阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶），胸膜間皮瘤PEM+DDP（培美曲賽+順鉑），腹腔小圓細(xì)胞瘤MAID（異環(huán)磷酰胺+吡柔比星+氮烯咪胺）及原發(fā)灶不明者中腺癌采用TP（紫杉醇+順鉑）、鱗癌采用GP（吉西他濱+順鉑）。常規(guī)化療前鎮(zhèn)吐、抗過敏，必要時水化等對癥處理，腔內(nèi)化療如無不適同日即開始全身化療，靜脈化療后即行熱療。

1.2.4 內(nèi)生場熱療 采用吉林邁達(dá)公司NRL-004型內(nèi)生場腫瘤熱療系統(tǒng)，根據(jù)CT、MRI對患者的治療部位進(jìn)行定位，選擇相應(yīng)的治療電極，調(diào)整確定輸出功率，使腫瘤組織中心的溫度上升，在3～5 min內(nèi)，使體溫達(dá)到42～43℃之間，肛腸內(nèi)溫度為40.7～41.8℃，平均為41.3℃，熱療與化療同時進(jìn)行，每次治療時間為60 min，每周2～3次。

1.3 療效判定

1.3.1 療效評價(jià) 根據(jù)Ostrowski MJ制訂的標(biāo)準(zhǔn)[2]評價(jià)體腔積液的療效。完全緩解（CR）：體腔積液完全吸收并維持1個月以上；部分緩解（PR）：體腔積液減少50%以上，癥狀明顯改善，維持 1個月以上不再抽液；穩(wěn)定（SD）：體腔積液減少在50%以下，癥狀無改善，1個月以內(nèi)須再次抽液者；進(jìn)展（PD）：體腔積液繼續(xù)迅速產(chǎn)生。以CR+PR為有效。治療結(jié)束后1個月以B超、CT檢查評估療效。

1.3.2 治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)（CD3+/HLA-DR+）CD3+/HLA-DR+代表活化T淋巴細(xì)胞，在一定程度上反映細(xì)胞免疫功能，治療結(jié)束前及結(jié)束后1個月分別抽取患者外周血行流式細(xì)胞儀檢測（美國BD公司FACScan流式細(xì)胞儀）活化T細(xì)胞比值變化，從而了解機(jī)體細(xì)胞免疫功能變化。

1.3.3 熱化治療不良反應(yīng) 觀察記錄治療期間骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腹痛、胸痛、呼吸困難、脫水、皮膚燙傷發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0軟件包分析處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)。 以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 漿膜腔積液療效

40例惡性胸腔積液有效率為87.5%，29例惡性腹腔積液有效率為69.0%，3例肺癌所致惡性心包積液有效率為100.0%，其中，肺癌、乳腺癌、腸癌及卵巢癌所致惡性漿膜腔積液療效相對較好，消化系統(tǒng)其他惡性腫瘤所致腹水療效相對較差，可能與其對化療有效率相對低有關(guān)。見表1、2。

表1 各型腫瘤所致惡性胸腔積液療效（例）

表2 各型腫瘤所致惡性腹腔積液療效（例）

2.2 治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)（CD3+/HLA-DR+）變化

各型漿膜腔積液患者治療前后CD3+/HLA-DR+比較，治療后1個月較治療前升高，反應(yīng)患者活化T細(xì)胞比值增加，抗腫瘤細(xì)胞免疫功能有所增強(qiáng)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 患者治療前后活化T細(xì)胞比值變化（，%）

表3 患者治療前后活化T細(xì)胞比值變化（，%）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù)40293惡性胸腔積液惡性腹腔積液惡性心包積液治療前10.14±4.769.36±4.1611.90±2.12治療后1個月17.13±6.42*12.32±5.23*13.73±1.25*

2.3 不良反應(yīng)

發(fā)生骨髓抑制22例（31%），胃腸道反應(yīng) 21例（29%），輕微腹痛 5例（7%），胸痛 3例（4%），呼吸困難 4例（5%），脫水致暈厥1例（1%），皮膚燙傷發(fā)生率4例（5%）。

3 討論

大多數(shù)情況下，惡性漿膜腔積液的出現(xiàn)通常提示腫瘤進(jìn)展為姑息治療狀態(tài)，漿膜腔積液治療目的是改善患者的一般狀況，為靜脈全身化療創(chuàng)造條件，從而更好地控制腫瘤，適當(dāng)延長生存期。老年患者普遍存在身體機(jī)能減退，代償能力較弱，對各型漿膜腔積液的耐受更差，并且也更難耐受治療帶來的不良反應(yīng)，因此，有效控制漿膜腔積液，并盡量制訂低毒的個體化治療方案對改善老年惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量尤為重要。

胸腔內(nèi)給藥其藥物濃度為血漿的20倍，可直接殺傷或抑制胸水中及胸壁的癌細(xì)胞，部分起到硬化劑作用，粘連漿膜腔，療效較好[3]。腹腔內(nèi)給藥可使腹腔藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）顯著大于靜脈給藥，達(dá)數(shù)十倍至數(shù)百倍。既保證了化療藥物在腹腔內(nèi)的較強(qiáng)抗腫瘤效力，又減輕了藥物的全身不良反應(yīng)，使得機(jī)體有較好的耐受性[4]。雖然單純漿膜腔局部灌注具有一定優(yōu)勢，但是單純胸腹腔化療有效率仍相對較低，胸水控制率在50%～70%，腹水控制率在50%以下；許多生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑存在發(fā)熱、胸痛、腹腔粘連等副作用[5]。

筆者在臨床中采用部分藥物腔內(nèi)灌注聯(lián)合靜脈全身化療的給藥方式，兼顧了惡性腫瘤的全身控制，減少腫瘤負(fù)荷，同時減小了多藥聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)，有效改善患者的機(jī)體活動狀態(tài)。所有72例老年患者均能安全耐受化療，骨髓抑制發(fā)生率為31%，骨髓抑制多發(fā)生于乳腺癌、胃癌及間葉組織腫瘤患者，因其全身化療用藥多為兩藥以上，強(qiáng)度較大，但經(jīng)積極粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞對癥處理均未發(fā)生嚴(yán)重感染等并發(fā)癥。胃腸道反應(yīng)多為較輕，止嘔對癥處理良好耐受。

目前國內(nèi)外均在嘗試化療藥物與其他治療手段如熱療聯(lián)合應(yīng)用以達(dá)高效低毒的治療效果，且能明顯降低化療藥耐藥性[6]。大量研究表明，熱療與化療聯(lián)合可起協(xié)同作用，熱療可提高化療藥物進(jìn)入腫瘤組織濃度；高溫直接殺傷腫瘤細(xì)胞，也可促進(jìn)細(xì)胞凋亡[7]；增強(qiáng)化療藥物的敏感性及細(xì)胞毒作用，協(xié)助化療殺瘤[8-9]。同時化療對熱療也有增效作用[10]。本研究觀察的72例惡性漿膜腔積液患者中40例惡性胸腔積液有效率為87.5%，29例惡性腹腔積液有效率為69.0%，3例肺癌所致惡性心包積液有效率為100.0%，其中肺癌、乳腺癌、腸癌、卵巢癌所致惡性漿膜腔積液療效相對較好。

另外，熱療也可激發(fā)患者的免疫功能，筆者采用流式細(xì)胞儀CD3/HLA-DR法檢測T細(xì)胞亞群，CD3+/HLA-DR+代表活化T淋巴細(xì)胞。觀察CD3+/HLA-DR+可以比較準(zhǔn)確地反映患者的機(jī)體免疫狀態(tài)。本組各型漿膜腔積液患者治療后1個月檢測其CD3+/HLA-DR+較治療前升高，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反映患者活化T淋巴細(xì)胞比值增加，抗腫瘤細(xì)胞免疫功能有上調(diào)。從對漿膜腔積液控制筆者觀察到非常明顯的近期療效?？赡芘c熱療激發(fā)免疫反應(yīng)，部分抵消了化療對患者免疫功能的抑制作用，增強(qiáng)了抗腫瘤效應(yīng)有關(guān)。

患者在熱化綜合治療過程中，腹痛、胸痛、呼吸困難、脫水、皮膚燙傷發(fā)生率均較低，腹痛、胸痛減少可能與灌注過程中加用地塞米松加利多卡因有關(guān)，呼吸困難患者適度減輕熱療極板的壓迫，適當(dāng)縮短治療時間均能有效緩解，筆者根據(jù)患者體力活動情況選擇熱療時間45～60 min未發(fā)生嚴(yán)重不適。嚴(yán)重脫水致短暫暈厥患者1例，經(jīng)積極補(bǔ)液對癥處理無不良并發(fā)癥。4例患者皮膚出現(xiàn)輕度燙傷，及時涂查燙傷膏，均未出現(xiàn)合并感染。本研究證明，老年漿膜腔積液患者熱化綜合治療相對安全有效，值得有條件的醫(yī)院在臨床中推廣應(yīng)用。

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