以皮膚結(jié)節(jié)、睪丸浸潤為首發(fā)癥狀的急性單核細(xì)胞白血病1例并文獻復(fù)習(xí)

王文文，潘明安，胡 元，李旭東，林東軍，黃仁魏

1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科，中山大學(xué)血液病研究所，廣東 廣州 510630；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科，廣東 廣州 510630

皮膚結(jié)節(jié)和睪丸浸潤是白血病的髓外浸潤病變，多發(fā)生在白血病化療緩解后，而以其為首發(fā)癥狀的白血病在臨床上極為少見，易導(dǎo)致誤診誤治。為提高對急性白血病髓外浸潤的認(rèn)識，筆者對最近診治的1例以皮膚、睪丸病變?yōu)槠鸩≈饕憩F(xiàn)的急性單核細(xì)胞白血病（Acute monocytic leukemia，AML）M5b型病例進行分析并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，現(xiàn)報道如下：

1 病例資料

患者男，47歲，因“右側(cè)睪丸腫大2個月，全身皮膚結(jié)節(jié)20天”入院?；颊?個月前發(fā)現(xiàn)右側(cè)睪丸腫大，核桃大小，逐漸增大至雞蛋大小，無伴疼痛，20 d前左側(cè)下肢開始出現(xiàn)正常膚色結(jié)節(jié)，綠豆大小，無明顯癢痛，后結(jié)節(jié)逐漸增多，遍及全身。入院體檢：體溫（T）：37.0℃，全身皮膚可見廣泛密集分布黃豆至蠶豆大小結(jié)節(jié)，表面光滑，無潰爛，觸之質(zhì)硬，無明顯觸痛，邊界清，活動度好，部分皮下結(jié)節(jié)部分融合成塊，如圖1所示。腹股溝觸及多個腫大的淋巴結(jié)。右側(cè)睪丸腫脹，大小約5 cm×5 cm×5 cm，無明顯觸痛。心、肺部檢查無異常，肝脾肋下未觸及。 血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）4.3×109/L，淋巴細(xì)胞（L）50.5%，單核細(xì)胞（N）33.2%，血紅蛋白（HGB）130 g/L，血小板（PLT）237×109/L。 乳酸脫氫酶（LDH）1114 U/L，α-羥丁酸脫氫酶917 U/L。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：增生明顯活躍，幼稚單核細(xì)胞占66.5%，如圖2所示。陰囊睪丸B超提示：雙側(cè)睪丸多發(fā)低回聲占位，左側(cè)40 mm×21 mm，右側(cè)52 mm×46 mm，考慮為睪丸腫瘤。骨髓病理：CD45RO（+），MPO（+），骨髓象符合AML。皮膚結(jié)節(jié)病理組織學(xué)檢查：表皮基本正常，真皮深層、皮下膠原纖維間可見大量異型性圓形細(xì)胞浸潤，細(xì)胞核大，胞漿豐富，明顯異形，免疫組化 CD56、MPO、CD68、CD4陽性，見圖 3。 流式細(xì)胞學(xué)檢查：CD13、CD33、CD71、CD15 陽性，CD11b部分陽性。結(jié)合臨床考慮為急性單核細(xì)胞白血?。∕5b型）引起的皮膚、睪丸浸潤，給予1個療程MA方案，即米托蒽醌（MTZ）10 mg/d，1～3 d，聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）200 mg/d，1～7 d，誘導(dǎo)化療后患者全身結(jié)節(jié)明顯縮小甚至消失，復(fù)查骨髓為部分緩解（PR）（幼稚單核細(xì)胞占7%）。僅1周后患者皮膚結(jié)節(jié)再次增多增大，并出現(xiàn)了雙側(cè)睪丸腫大、左側(cè)眼瞼下垂、鼻唇溝變淺及右眼外展不能等癥狀，結(jié)合腦脊液檢查診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，再給予IA方案，即去甲氧基柔紅霉素（IDA）10 mg/d，1～3 d，聯(lián)合 Ara-C 200 mg/d，1～7 d，化療第2個療程后復(fù)查骨髓為未緩解（NR），其后陸續(xù)以VMCPV方案，即長春新堿（VCR）2 mg/d，1 d，MTZ 10 mg/d，2～4 d，環(huán)磷酰胺（CTX）600 mg/d，2 d，強的松（Prednisone）60 mg/d，1～7 d，依托泊苷（VP-16）100 mg/d，2～4 d，以及 VMA 方案（VCR 2 mg/d，1 d+MTZ 15 mg/d，1～3 d+Ara-c 200 mg/d，1～7 d）化療，效果不佳，患者病情持續(xù)進展，化療后皮膚結(jié)節(jié)可明顯縮小，但短期內(nèi)又迅速增多，最終患者因經(jīng)濟原因放棄治療，出院后死亡。

圖1 軀干部皮膚結(jié)節(jié)

圖2 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查

2 討論

急性白血病多以貧血、發(fā)熱、出血及白細(xì)胞浸潤而引起各個系統(tǒng)相應(yīng)的癥狀和體征為主要表現(xiàn)，以皮下結(jié)節(jié)、睪丸浸潤為首發(fā)癥狀在臨床較為少見。

圖3 皮膚病理組織學(xué)檢查

白血病皮膚浸潤在急性單核細(xì)胞性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病中相對多見[1]，Hussein等[2]報道其發(fā)生率分別為10%和8%，常在疾病惡化、復(fù)發(fā)時出現(xiàn)，有少部分病例[3]皮膚表現(xiàn)可先于外周血和骨髓細(xì)胞學(xué)改變，成為白血病的首發(fā)癥狀。Cibull等[4]報道7%的白血病患者起病癥狀為皮膚浸潤損害。王素梅等[5]報道60例白血病患者中有5例以皮膚浸潤為首發(fā)癥狀，閆麗等[6]報道26例急性非淋巴細(xì)胞性白血病患者中有1例發(fā)生皮膚感染。個別患者雖已出現(xiàn)皮膚損害，但骨髓及血常規(guī)檢查正常，3周～20個月（平均6個月）才出現(xiàn)全身癥狀[7]。

白血病的皮膚浸潤發(fā)生機制可能與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子或其代謝過程中的代謝產(chǎn)物作用于血管壁，引起血管的炎癥反應(yīng)有關(guān)。也可能是腫瘤組織與體內(nèi)正常的肌纖維腱鞘血管結(jié)締組織間有交叉抗原性，腫瘤作為機體自身抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，與肌纖維發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致血管炎的發(fā)生[8]。

白血病皮膚浸潤損害分為非特異性損害和特異性損害，前者多表現(xiàn)為皮膚瘀斑、斑點、紫癜、蕁麻疹等，后者表現(xiàn)為斑丘疹、結(jié)節(jié)及斑塊等，多見于急性單核細(xì)胞白血病。特異性皮疹的出現(xiàn)預(yù)示著有外周血或骨髓白血病腫瘤細(xì)胞的廣泛急性轉(zhuǎn)移[9]，常是疾病進展、復(fù)發(fā)[2]和預(yù)后不良的標(biāo)志[10]。皮膚白血病的診斷要結(jié)合病史、體征、末梢血片、骨髓或淋巴結(jié)檢查。組織病理是皮膚白血病診斷的關(guān)鍵，即真皮或皮下組織中有白血病細(xì)胞浸潤，沿血管及皮膚附屬器周圍浸潤，浸潤細(xì)胞明顯異形，免疫表型與同類白血病細(xì)胞一致[11]。目前尚沒有單獨的標(biāo)志物用于皮膚白血病的診斷，Harms等[12]報道CD163是診斷皮膚白血病具有高度特異性的標(biāo)志物，在急性單核細(xì)胞白血病的患者中特異性可達90%。由于CD163在Langerhans組織細(xì)胞增多病中也可表達，因此該標(biāo)志物尚不能單獨用于診斷皮膚白血病，與CD68、MPO、lysozyme和CD43共同檢測可提高檢測的靈敏度和特異性。

白血病睪丸浸潤主要見于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病，常出現(xiàn)在白血病治療緩解期。這是由于化療藥物不易通過血-睪屏障，使睪丸成為白血病細(xì)胞的庇護所，從而成為白血病髓外復(fù)發(fā)的重要根源。以睪丸腫大為首發(fā)癥狀的白血病尤其是髓系白血病臨床極為少見[13]，由于早期癥狀不明顯，易導(dǎo)致漏診和誤診。睪丸原發(fā)性腫瘤通常不伴有白細(xì)胞的明顯升高及肝脾腫大，對無痛性睪丸腫大伴上述異常表現(xiàn)的患者，應(yīng)考慮到白血病睪丸浸潤的可能。對可疑患者應(yīng)作骨髓穿刺檢查，有助于白血病的早期診斷，而當(dāng)骨髓象不典型時，睪丸活檢有助于確診。

本例患者以睪丸浸潤、全身皮膚結(jié)節(jié)為起病首發(fā)表現(xiàn)，骨髓形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)等檢查均符合急性單核細(xì)胞白血病的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。皮膚結(jié)節(jié)病理活檢符合急性單核細(xì)胞白血病累及皮膚組織，且符合特異性皮膚損害；臨床體征和陰囊B超結(jié)果提示急性單核細(xì)胞白血病浸潤睪丸。本患者在治療過程中皮膚結(jié)節(jié)的出現(xiàn)與白血病病情相平行，化療后由于體內(nèi)腫瘤負(fù)荷的減少，皮膚結(jié)節(jié)也隨之消退，但隨著腫瘤細(xì)胞在短期內(nèi)重新迅速增長，體內(nèi)腫瘤負(fù)荷增加，即出現(xiàn)對側(cè)睪丸腫大，全身皮膚結(jié)節(jié)也再次增多。

通過本例患者的診治經(jīng)歷提示臨床醫(yī)生，凡有皮膚浸潤性結(jié)節(jié)、睪丸腫大時，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，分析有價值的自覺癥狀及體征，積極檢測血常規(guī)、病變組織病理活檢，甚至骨髓穿刺等檢查，對白血病的早期診治甚為重要。而急性白血病合并髓外浸潤者療效及預(yù)后均較差，采用傳統(tǒng)化療方案難以取得完全緩解，或緩解后常于短期內(nèi)復(fù)發(fā)，此時應(yīng)考慮更為強烈的非交叉耐藥的化療方案，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)或耐藥逆轉(zhuǎn)劑，有條件者應(yīng)進行異基因造血干細(xì)胞移植。睪丸白血病的治療主要為在全身化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合睪丸局部放療，病變睪丸切除是否可延長生存期有待于更多的臨床研究。

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