重組人內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療改善晚期非小細(xì)胞肺癌生活質(zhì)量臨床研究

曲怡梅，廖國(guó)清，王紅梅，劉鵬輝，李亮亮

解放軍第三〇九醫(yī)院腫瘤科，北京 100091

肺癌是目前威脅人類健康的最常見(jiàn)腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)為局部晚期患者及晚期患者，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，化療為其主要治療手段，但化療療效不令人滿意，且毒副反應(yīng)大。近年腫瘤靶向治療發(fā)展迅速，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)?？寡苌砂邢蛩幬锟梢种颇[瘤血管生成，同時(shí)使得腫瘤內(nèi)部血管正?；?，對(duì)腫瘤治療有重要意義。本研究目的在于評(píng)價(jià)血管生成抑制劑-重組人血管內(nèi)皮抑素（Endostar，恩度）聯(lián)合化療一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效及對(duì)生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年9月～2009年12月我科收治的62例NSCLC患者。年齡26～69歲，中位年齡50歲；女23例，男39例；均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；具有可評(píng)價(jià)的腫瘤病灶，卡氏評(píng)分>60分，預(yù)期生存期>3個(gè)月；均為一線治療，未接受過(guò)任何抗腫瘤治療，無(wú)化療禁忌證。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分入治療組及對(duì)照組。治療組32例，對(duì)照組30例。兩組在性別、年齡、ECOG評(píng)分、疾病分期、病理類型、吸煙情況等方面均保持均衡，具有可比性（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 方法

治療組：紫杉醇 175 mg/m2，d1；順鉑 30 mg/m2，d1～3；重組人血管內(nèi)皮抑素7.5 mg/m2，加入生理鹽水250 ml，d1～14。對(duì)照組：紫杉醇 175 mg/m2，d1；順鉑 30 mg/m2，d1～3；安慰劑（生理鹽水10 ml），加入生理鹽水250 ml，d1～14。每3周重復(fù)，每周期評(píng)價(jià)毒性及生活質(zhì)量，在2個(gè)周期結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，對(duì)臨床獲益的患者4周后確認(rèn)療效，對(duì)臨床獲益的患者可繼續(xù)給予原方案治療2～4個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

按照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)近期客觀療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），臨床有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）簡(jiǎn)體中文版的生活質(zhì)量調(diào)查核心問(wèn)卷QLQ-C30和肺癌專用問(wèn)卷QLQ-LC13對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。QLQ-C30包括5個(gè)功能子量表、3個(gè)癥狀子量表、1個(gè)總體健康狀況子量表和6個(gè)反映癥狀和經(jīng)濟(jì)狀況的特異性條目。得分高表示有較嚴(yán)重的癥狀和問(wèn)題。QLQ-LC13包括13個(gè)肺癌相關(guān)癥狀。在治療前對(duì)患者進(jìn)行基線評(píng)價(jià)，之后每個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，連續(xù)進(jìn)行2個(gè)治療周期的評(píng)價(jià)。采用Stephens等建立的評(píng)價(jià)體系[1]對(duì)患者的癥狀和生活質(zhì)量有效率進(jìn)行計(jì)算。

表1 兩組患者的一般資料（例）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類變量及無(wú)序多分類變量采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

62例均完成2個(gè)周期以上的治療，且可評(píng)價(jià)療效。兩組患者近期療效見(jiàn)表2。兩組臨床有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組疾病控制率高于對(duì)照組，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表2 兩組患者療效比較 [n（%）]

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

治療組患者綜合生活質(zhì)量的改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組患者的軀體功能改善高于對(duì)照組（P<0.05），治療組患者的情感功能改善高于對(duì)照組（P<0.05），治療組患者的認(rèn)知功能改善高于對(duì)照組（P<0.05），治療組患者的社會(huì)功能功能改善高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

在全身癥狀方面，治療組患者乏力癥狀的改善率高于對(duì)照組（P<0.05）。在呼吸系統(tǒng)癥狀方面，治療組患者咳嗽改善率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。治療組患者胸痛改善率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），治療組患者呼吸困難改善率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。 見(jiàn)表 4。

表3 兩組治療前后功能狀態(tài)生活質(zhì)量改善情況比較 [n（%）]

2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療組及對(duì)照組患者毒性反應(yīng)均較輕，無(wú)Ⅲ～Ⅳ度嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)死亡。治療組毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及皮疹。無(wú)心律失常、高血壓及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)。治療組白細(xì)胞減少13例（40.6%），未發(fā)生粒細(xì)胞下降繼發(fā)感染；惡心嘔吐19例（59.4%），對(duì)癥處理緩解。皮疹5例（15.6%），未給予特殊處理，停藥后自行緩解。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

表4 兩組治療前后癥狀相關(guān)生活質(zhì)量改善情況比較[n（%）]

3 討論

肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。且確診時(shí)多為局部晚期及晚期患者，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期NSCLC的治療效果不理想，目前臨床常用的化療方案為三代化療藥物與鉑類聯(lián)合組成，與第一二代化療方案相比，療效有一定的提高，但并不理想，且化療毒副反應(yīng)大，患者生活質(zhì)量差，5年生存率一直為10%左右[2-3]。目前腫瘤治療的模式已發(fā)生改變，部分患者可以長(zhǎng)期帶瘤生存，腫瘤的治療應(yīng)立足于改善生活質(zhì)量，提高體力狀態(tài)，控制和減輕并發(fā)癥，目前腫瘤治療目標(biāo)應(yīng)定位于盡量提高患者生存質(zhì)量，同時(shí)延長(zhǎng)生存時(shí)間。

表5 兩組治療的毒副反應(yīng)情況（例）

近年來(lái)，靶向治療已經(jīng)成為腫瘤全身治療的重要手段。腫瘤的靶向治療初步可分為兩大類，一類為抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，另一類為抗血管生成靶向治療。1971年，F(xiàn)olkman等[4]首先提出惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤新生血管的觀點(diǎn)，當(dāng)腫瘤直徑大于1 cm時(shí)，必須依賴腫瘤血管繼續(xù)生長(zhǎng)，同時(shí)腫瘤的轉(zhuǎn)移也依賴腫瘤血管，抗血管生成治療已經(jīng)成為靶向治療的一個(gè)重要研究領(lǐng)域[5-6]。由于抗血管靶向藥物不僅可以抑制腫瘤血管生成，還可以使得腫瘤內(nèi)部血管正?；纳苹熕幬镌谀[瘤內(nèi)部的分布，因此推斷抗血管生成藥物與化療藥聯(lián)合應(yīng)用可以提高化療療效，改善生活質(zhì)量，帶來(lái)生存收益[7]。目前抗血管生成的藥物分為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、非特異性制劑（如沙利度胺）、VEGF靶向制劑（如貝伐單抗）、VEGF受體靶向制劑、內(nèi)源性血管生成抑制劑 （如內(nèi)皮抑素）。內(nèi)皮抑素是1997年發(fā)現(xiàn)的膠原蛋白ⅩⅧC末端非膠原區(qū)片段，分子量大小為20 kD，可以特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其遷移并促進(jìn)其凋亡，抑制血管生成。基礎(chǔ)研究中表現(xiàn)出抑制血管內(nèi)皮增殖和抗腫瘤作用[8-9]。恩度是我國(guó)自主研究的重組人內(nèi)皮抑素，通過(guò)改變血管內(nèi)皮抑素的氨基酸序列，明顯提高了它的生物學(xué)活性[10]。Ⅰ期臨床研究表明其耐受性好，國(guó)內(nèi)王金萬(wàn)等[11]Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中，恩度聯(lián)合NVB+化療與單純化療比較，聯(lián)合組的中位生存期、中位TTP、總CBR和RR均有提高。2005年該藥已被我國(guó)SFDA批準(zhǔn)與化療聯(lián)合用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

本研究中對(duì)于身體情況能夠耐受化療的初治患者，給予紫杉醇+鉑類作為一線化療方案，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療，并與單純紫杉醇+鉑類方案進(jìn)行對(duì)比，觀察恩度聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)肺癌患者生活質(zhì)量的影響，本研究中使用EORTC癌癥患者生活質(zhì)量核心問(wèn)卷QLQ-C30和肺癌專用問(wèn)卷QLQ-LC13已經(jīng)被證明是最好的肺癌治療評(píng)價(jià)問(wèn)卷之一，其中文版問(wèn)卷的有效性已被證實(shí)[12-13]。研究結(jié)果表明，采用恩度聯(lián)合化療方案與單純化療近期療效相比有效率無(wú)明顯差別，而疾病控制率達(dá)到87.50%，明顯高于單純化療，提示重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期NSCLC具有協(xié)同作用，可以提高化療的疾病控制率。既往研究表明SD大于6周的患者也可以獲得生存獲益，因此疾病控制率的提高可能意味著生存獲益的提高。另一方面本研究表明恩度聯(lián)合化療組生活質(zhì)量較對(duì)照組高，治療組患者的功能狀態(tài)及綜合生活質(zhì)量的改善率高于對(duì)照組患者。同時(shí)在癥狀改善方面，治療組患者乏力癥狀的改善率高于對(duì)照組患者，治療組患者肺癌相關(guān)癥狀的改善率也高于對(duì)照組患者。提示恩度聯(lián)合化療方案與單純化療相比具有更能改善非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量。這也許與治療組與對(duì)照組相比，疾病控制率更高有關(guān)，因此提示長(zhǎng)期SD可能可以改善生活質(zhì)量。本研究提示治療組主要毒性反應(yīng)為輕度骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及皮疹等，且均可耐受，經(jīng)對(duì)癥處理不影響治療進(jìn)行，沒(méi)有出現(xiàn)心律失常，高血壓及過(guò)敏反應(yīng)，與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于晚期NSCLC的一線治療能夠較好耐受，并可以產(chǎn)生協(xié)同作用，提高化療的疾病控制率，可以明顯改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量。但本實(shí)驗(yàn)僅為臨床療效觀察，遠(yuǎn)期療效也還在隨訪之中，確切的結(jié)果還需要大樣本隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

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