L-焦谷氨酸酯的合成及應(yīng)用

彭小海，羅 瑾，鐘 敏，尤慶亮，喻宗沅

(湖北省化學(xué)研究院，湖北 武漢 430074)

L-焦谷氨酸酯是重要的、很有發(fā)展前景的手性誘導(dǎo)試劑，具有五元含氮雜環(huán)和酯羰基、酰胺基雙功能結(jié)構(gòu)，且5個(gè)碳原子的反應(yīng)活性各不相同，因此，L-焦谷氨酸酯可作為理想的手性原料合成大量天然或非天然的手性化合物；同時(shí)由于其具有天然保溫性能，廣泛應(yīng)用于日化和醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域。

L-焦谷氨酸酯可由L-谷氨酸經(jīng)加熱脫水成環(huán)、酯化得到。作者參照文獻(xiàn)[1～3]，對(duì)L-焦谷氨酸酯的合成方法進(jìn)行改進(jìn)，優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)條件和后處理方法：?；蠹尤肴野?既可作為縛酸劑促進(jìn)酯化的進(jìn)行，又可調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值)，促使其在溫和的條件下反應(yīng)較短時(shí)間得到較高的收率，同時(shí)避免產(chǎn)物蒸餾，簡(jiǎn)化后處理。其合成路線見(jiàn)圖1。

圖1 L-焦谷氨酸酯的合成路線

1 L-焦谷氨酸酯的合成

1.1 試劑與儀器

L-焦谷氨酸經(jīng)重結(jié)晶純化，二氯亞砜經(jīng)重蒸純化，其它試劑均未經(jīng)處理。

德國(guó)Bruker 400型(400 MHz)核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet 670型紅外光譜儀(KBr壓片)。

1.2 方法

1.2.1 L-焦谷氨酸甲酯的合成

將重結(jié)晶后的12.9 g(0.1 mol)L-焦谷氨酸和61 mL(1.5 mol)甲醇加入到250 mL四口燒瓶中，攪拌溶解后冰鹽浴冷卻至0 ℃，緩慢[1滴·(2 s)-1]滴加新蒸的二氯亞砜8.7 mL(0.12 mol)，滴加過(guò)程中控制反應(yīng)溫度0～5 ℃。滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)30 min，加入三乙胺調(diào)pH值至7～8。撤去冰鹽浴，緩慢升溫至30 ℃反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全時(shí)停止反應(yīng)。減壓蒸除體系中的溶劑甲醇、未反應(yīng)的二氯亞砜以及三乙胺，得到大量白色結(jié)晶。用50 mL乙酸乙酯溶解，過(guò)濾去除三乙胺鹽酸鹽，所得濾液加入飽和食鹽水(3×20 mL)，分液，上層有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾去除乙酸乙酯，得到淡黃色油狀物。再加入20 mL甲苯，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色油狀物，即L-焦谷氨酸甲酯13.2 g，收率92.3%，純度99.1%。

IR：νN-H(3240 cm-1)，νC=O(1740 cm-1，1680 cm-1)，ν-C-H(2956 cm-1)，νas-C-H(1382 cm-1)，νs-C-H(1336 cm-1)。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ，ppm：6.972(s，N-H)，4.263～4.428(m，1H)，3.756(s，3H)，2.206～2.463(m，4H)。

1.2.2 L-焦谷氨酸乙酯的合成

將重結(jié)晶后的12.9 g(0.1 mol)L-焦谷氨酸和87 mL(1.5 mol)乙醇加入到250 mL四口燒瓶中，攪拌溶解，室溫下緩慢[1滴·(2 s)-1]滴加新蒸的二氯亞砜8.7 mL(0.12 mol)，滴畢加入三乙胺調(diào)pH值至7～8，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全后，減壓蒸除體系中的溶劑乙醇、未反應(yīng)的二氯亞砜以及三乙胺，得到大量白色結(jié)晶。用50 mL乙酸乙酯溶解，過(guò)濾去除三乙胺鹽酸鹽，所得濾液加入飽和食鹽水(3×20 mL)，分液，上層有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到淡黃色油狀物。再加入20 mL甲苯，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色結(jié)晶，即L-焦谷氨酸乙酯14.1 g，收率89.8%，純度99.6%，熔點(diǎn)47～50 ℃(文獻(xiàn)值48～50 ℃)。

IR：νN-H(3245 cm-1)，νC=O(1746 cm-1，1697 cm-1)，ν-C-H(2986 cm-1) ，νas-C-H(1389 cm-1)，νs-C-H(1350 cm-1)。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ，ppm：6.116(s，N-H)，4.216～4.269(m，3H)，2.254～2.551(m，4H)，1.295～1.330(t，3H)。

1.3 討論

對(duì)L-焦谷氨酸酯的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，以三乙胺為縛酸劑和調(diào)酸劑、二氯亞砜為?；瘎琇-焦谷氨酸和醇反應(yīng)合成L-焦谷氨酸酯，最后加入甲苯作為帶水劑直接減壓蒸餾得到產(chǎn)物，避免了高溫蒸餾純化，收率達(dá)到90%左右。改進(jìn)后方法條件溫和、操作簡(jiǎn)便，不僅縮短了反應(yīng)時(shí)間而且提高了收率。

2 L-焦谷氨酸酯的應(yīng)用

L-焦谷氨酸及其甲酯、乙酯是重要的化工原料和醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工各領(lǐng)域及食品、醫(yī)藥、織物、油墨等領(lǐng)域[3，4]。

2.1 化妝品行業(yè)

由于L-焦谷氨酸及其鹽、酯、肽等衍生物具有安全、親和、易滲入皮膚等特性，具有優(yōu)良的保濕性能，可以防止水分散發(fā)、增加濕度而達(dá)到潤(rùn)膚麗發(fā)的效果，故L-焦谷氨酸酯可用于制備潤(rùn)膚油、雪花膏、洗發(fā)精等化妝品。

2.2 醫(yī)藥行業(yè)

因L-焦谷氨酸酯結(jié)構(gòu)中存在手性碳，故可作為手性醫(yī)藥中間體，用于合成多種手性藥物，如AI-77-B、5-氨基酮戊酸[4]、抗高血壓藥物阿利克侖[5，6](一種新型的有效的口服非肽類腎素抑制劑，市場(chǎng)前景廣闊，預(yù)計(jì)2015年銷售額將達(dá)到21億美元)等。

2.3 其它方面

L-焦谷氨酸酯具有五元含氮雜環(huán)和酰胺基、酯羰基雙官能團(tuán)結(jié)構(gòu)特征，且5個(gè)碳原子的反應(yīng)活性各不相同[3]，因而是一種理想的手性原料，既可作為手性拆分劑，用于拆分混旋的西替利嗪等；也可作為手性底物合成天然或非天然的具有生理活性的手性化合物，如葡苷酶抑制劑[7]、Pyrrolizidine類型的生物堿[8]及昆蟲(chóng)信息素——吉尼斯蟻警戒素等。

3 結(jié)論

以L-焦谷氨酸為原料、以三乙胺為縛酸劑和調(diào)酸劑、以二氯亞砜為?；瘎?，合成得到L-焦谷氨酸酯，收率達(dá)到90%左右。該法條件溫和、操作簡(jiǎn)便、耗時(shí)短、收率高。

[1]楊曉玲，殷樹(shù)梅.谷氨酸衍生物合成研究進(jìn)展[J].化工技術(shù)與開(kāi)發(fā)，2008，37(9)：19-20.

[2]馮大炎.L-焦谷氨酸的制取及其在日化工業(yè)中的應(yīng)用[J].化學(xué)世界，1994，35(2)：100-102.

[3]任君，馮代軍，李焰，等.L-焦谷氨酸酯的合成方法研究[J].湖北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2000，22(4)：371-373.

[4]王赟，楊郭明，李秀珍，等.(S)-(+)-5-羥甲基-2-吡咯烷酮的合成方法改進(jìn)[J].化學(xué)試劑，2005，27(1)：41-42.

[5]Sedelmeier G.Alternative synthesis of renin inhibitors and intermediates thereof[P].USP 2007/0 208 055 A1，2007-09-06.

[6]劉建茹，劉新月，朱珠，等.抗高血壓新藥——阿利克侖[J].中國(guó)藥房，2008，19(28)：2226-2228.

[7]Brena-Valle L J，Sanchez R C，Cruz-Almanza R.Diastereoselective alkylation of 1-benzyl-(5S)-substituted 2-pyrrolidinones[J].Tetrahedron：Asymmetry，1996，7(4)：1019-1026.

[8]Ikota N.Sterocontrolled synthesis of 1，7α-diepialoxine[J].Tetrahedron Lett，1992，33(18)：2553-2555.