大黃活性成分藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

王 磊， 張靜澤， 高文遠(yuǎn)

(1.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津300072;2.天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂仁堂制藥廠，天津300380)

大黃史載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為我國應(yīng)用最為廣泛的重要中藥材之一。2010版藥典收載大黃Radix et Rhizoma Rhei為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃R.tanguticum Maxim.ex Balf.或藥用大黃 R.officinale Baill.的干燥根和根莖。大黃性味苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉熱通腸、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)的功效［1］。主要活性成分包括大黃酸、大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等游離蒽醌及其苷類?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明大黃中活性成分具有瀉下［2］、抗炎［3］、抗菌抗病毒［4］、降壓降脂［5］、抗腫瘤［6］等作用。對(duì)于大黃的相關(guān)研究較早也非常廣泛，其中涉及了活性成分分離分析、藥理學(xué)、毒理學(xué)以及藥代動(dòng)力學(xué)等多方面，雖藥效學(xué)研究較為深入，但對(duì)大黃中主要成分藥代動(dòng)力學(xué)的研究相對(duì)較為滯后，且尚無對(duì)大黃中主要活性成分體內(nèi)外代謝研究的系統(tǒng)報(bào)道。本文對(duì)大黃中蒽醌類單體成分、大黃單味藥材給藥后主要成分藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、大黃復(fù)方給藥后藥材配伍對(duì)入血成分的影響以及體外代謝等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為深入研究大黃發(fā)揮藥效的作用物質(zhì)基礎(chǔ)以及指導(dǎo)臨床用藥提供可參考的科學(xué)依據(jù)。

1 大黃蒽醌單體給藥后體內(nèi)代謝過程的研究

大黃中的主要成分為蒽醌類化合物，其中游離型蒽醌主要為蘆薈大黃素(aloe-emodin)、大黃酸(rhein)、大黃素(emodin)、大黃酚(chrysophanol)、大黃素甲醚(physcion)等;結(jié)合型蒽醌為蒽醌衍生物與葡萄糖結(jié)合成的苷，番瀉苷(Sennoside)A-F等［7］。對(duì)于大黃中蒽醌類成分藥代動(dòng)力學(xué)研究的較早，文獻(xiàn)中報(bào)道了蒽醌類單體經(jīng)不同途徑給藥后在體內(nèi)的代謝過程。到目前為止研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大黃中成分的體內(nèi)代謝過程以Ⅰ相代謝為主，口服大黃煎劑后從大鼠的尿、膽汁、血樣中檢測(cè)到了113種成分［8］。大黃中的主要成分蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚單體給藥后體內(nèi)吸收速度較快，與血漿蛋白結(jié)合率較高，除以化合物原型入血吸收，蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚在體內(nèi)均會(huì)代謝生成大黃酸。

1.1 蘆薈大黃素 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)小鼠腹腔注射給予蘆薈大黃素 20 mg/kg，體內(nèi)血藥濃度最大值為 654.6 ng/mL［9］;大鼠口服灌胃4.5 mg/mL后發(fā)現(xiàn)，血藥濃度在1.5～3 h范圍內(nèi)達(dá)到最高，且其濃度最高值在不同性別大鼠體內(nèi)存在差異，在雄鼠體內(nèi)為248 ng/mL，而在雌鼠體內(nèi)可達(dá)441 ng/mL［10］。給藥后血液中原型成分僅占10%，其進(jìn)入體內(nèi)后迅速代謝為3種產(chǎn)物，其中以大黃酸為主要成分，另外為一種綴合物及一種未知成分;組織分布研究發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素在肝、腎、小腸中的濃度明顯高于血液，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在大鼠卵巢中濃度明顯高于睪丸。

1.2 大黃酸 大黃酸在體內(nèi)以原型為主，在尿液和膽汁中檢測(cè)到2種代謝成分，由于該成分能被葡萄糖苷酸酶和硫酸酯酶水解，因此判斷為大黃酸的綴合物［11］。大黃酸給藥后入血吸收非常迅速，口服給藥后5 min取血測(cè)定，即可檢測(cè)到大黃酸，且在體內(nèi)殘留時(shí)間較長。雄性大鼠灌服或靜脈注射大黃酸單體成分后，48 h內(nèi)均可檢測(cè)到血液中的大黃酸含量;靜脈注射給藥2 d后在組織中仍可檢測(cè)到大黃酸;口服給藥7 d后仍可檢測(cè)到。單次腸道內(nèi)給藥大黃酸25 mg/kg，收集5 d內(nèi)尿樣及糞樣，大黃酸在尿液中回收率為37%，糞便中為53%。在組織中的血藥濃度明顯低于血液，以腦組織和睪丸最低，在腎臟中濃度最高［12-13］。

1.3 大黃素 給家兔靜脈注射大黃素后，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)代謝過程屬于二室開放模型，AUC 518 ng/mL min，消除半衰期為227 min;口服給藥后，大黃素在血液中濃度較低，利用平衡透析法測(cè)定大黃素與血漿蛋白結(jié)合率，其結(jié)合率較高達(dá)到99.6%［14］。

1.4 大黃酚 給家兔耳緣靜脈注射大黃酚10 mg/kg后，其體內(nèi)代謝過程更符合二室模型，分布較為迅速，T1/2α為9.6 min，T1/2β為 139.27 min，T1/2β遠(yuǎn)大于 T1/2α，說明家兔耳緣靜脈注射大黃酚在體內(nèi)以消除過程為主［15］。

1.5 大黃中結(jié)合型蒽醌 結(jié)合型蒽醌以番瀉苷為主，是大黃蒽醌類衍生物以及蒽酮與葡萄糖結(jié)合形成的苷類。然而經(jīng)口服給藥后在血液中并未檢測(cè)到這類結(jié)合型蒽醌類衍生物，檢測(cè)到的為水解糖基后的苷元［16］。大鼠口服番瀉苷2.3 h后，于腸內(nèi)檢測(cè)到等摩爾的蘆薈大黃素蒽酮以及大黃酸蒽酮。在給予抗生素干擾后，由于腸道內(nèi)菌群發(fā)生了改變，番瀉苷轉(zhuǎn)化的總蒽酮的量明顯減少［17］。大黃中的二蒽酮雙氧葡萄糖苷口服后被腸道菌群代謝生成其苷元，被吸收后再進(jìn)而形成葡萄糖醛酸和硫酸酯綴合物。因此證明蒽酮碳苷和雙蒽酮氧苷進(jìn)行治療時(shí)其發(fā)揮作用的成分為水解后苷元的部分，其代謝過程如圖1所示。

圖1 番瀉苷的體內(nèi)代謝過程

2 大黃藥材提取物給藥后體內(nèi)代謝過程的研究

中藥中的有效成分種類多且成分復(fù)雜，各成分在進(jìn)入體內(nèi)后可能會(huì)由于藥物之間的相互作用而影響某些成分的代謝過程，單體給藥后體內(nèi)代謝過程有時(shí)與中藥材提取物給藥后體內(nèi)代謝過程的差別較大。文獻(xiàn)報(bào)道，雖然提取物中大黃酸的含量較低，但口服給藥后血漿樣品中所檢測(cè)到的主要成分為大黃酸。

12個(gè)健康志愿者口服大黃水提取物100 mg/kg后，采用TCL、HPLC和LC-MS方法對(duì)未知成分入血成分進(jìn)行鑒定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然大黃提取物中蘆薈大黃素、大黃素、大黃酚的含量均高于大黃酸，但并未在體內(nèi)檢測(cè)到蘆薈大黃素、大黃素、大黃酚的存在，而大黃酸為唯一入血吸收的蒽醌類成分［18-19］;Yan等報(bào)道大鼠口服大黃水提物6 g/kg，在血樣中檢測(cè)到了蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚及大黃素甲醚等五種蒽醌類成分，此五種大黃蒽醌類成分入血吸收較快，均在30 min之內(nèi)達(dá)到血藥濃度的最高值［20］。

3 大黃復(fù)方給藥后體內(nèi)代謝過程的研究

中藥復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的整體觀念和辨證論治的思想，藥物通過合理的配伍可以增強(qiáng)或改變?cè)械墓τ?，調(diào)其偏性，制其毒性。中藥復(fù)方中各味藥材配伍比例的差異可能會(huì)導(dǎo)致某一種成分藥代動(dòng)力學(xué)特征發(fā)生變化［21-23］，從而導(dǎo)致藥理活性的改變。中藥復(fù)方主要成分代謝過程的研究為揭示復(fù)雜體系在體內(nèi)發(fā)揮作用的物質(zhì)提供新的思路和方法。大黃在中藥復(fù)方中的使用頻率較高，且隨配伍不同大黃所體現(xiàn)出的功效側(cè)重各不相同，如瀉下通腑作用的大小承氣湯、涼血止血的瀉心湯、活血化瘀的桃核承氣湯以及清泄?jié)駸岬拇簏S梔子湯等。與單體和單味藥材提取物給藥相比，含大黃藥材的復(fù)方提取物給藥后蒽醌類成分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變:比較了家兔灌服桃核承氣湯(5.0 g生藥/kg)和單味大黃(1.4 g生藥/kg)后大黃酸的藥代動(dòng)力學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)灌服桃核承氣湯后大黃酸在體內(nèi)達(dá)到最高血藥濃度Cmax為同等劑量下大黃單味藥材提取物給藥時(shí)的2倍，且復(fù)方給藥后大黃酸的吸收更為迅速［24］;大小承氣湯是治療便秘、清瀉腸熱的經(jīng)典方劑，大黃在其中的配伍劑量不同。在大黃給藥劑量相同的條件下，比較了給大鼠灌服大小承氣湯后大黃酸的體內(nèi)代謝過程，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)大承氣湯給藥后大黃酸的血藥濃度以及AUC均明顯高于小承氣湯［25-26］;與口服大黃煎劑相比，大鼠灌服通脈活血靈膠囊內(nèi)容物大黃酚的體內(nèi)代謝過程也存在一定差異，口服通脈活血靈膠囊后大黃酚的吸收更快，生物利用度更高［27］;在研究復(fù)方制劑WPY顆粒的藥代動(dòng)力學(xué)過程中發(fā)現(xiàn)，大黃的蒽醌類成分蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚的體內(nèi)代謝過程與大黃單味藥材給藥組相比并無顯著差異。對(duì)單味藥材配伍前后入血成分及尿中排泄成分的研究發(fā)現(xiàn)，配伍后入血成分及尿中排泄成分并非為各單味藥材主要成分簡(jiǎn)單的加和，大黃與黃芩配伍后血中和尿中的原型成分及代謝產(chǎn)物的種類和數(shù)量增多且移行量都有明顯增加［28］，而大黃與甘草配伍后由于甘草中皂苷類成分對(duì)P450酶有激活作用致使大黃中的入血成分大黃酸的血藥濃度顯著降低［29］。由此說明大黃復(fù)方制劑中藥材之間配伍關(guān)系的不同對(duì)于活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)影響較大，這也為揭示中藥復(fù)方的發(fā)揮作用的真正活性物質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。

4 大黃蒽醌類成分體外代謝過程的研究

4.1 Caco-2體外代謝 藥物透過Caco-2單細(xì)胞層的體外過程與藥物口服在腸道中的吸收有較好的相關(guān)性，研究Caco-2單細(xì)胞層的體外過程，能夠從細(xì)胞水平了解藥物在腸中的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。研究蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚的跨上皮細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的情況發(fā)現(xiàn)此類蒽醌類化合物屬于中等滲透性藥物，滲透性強(qiáng)弱順序:大黃酚＜大黃素＜大黃酸＜蘆薈大黃素。其表觀滲透系數(shù)比高滲透性標(biāo)準(zhǔn)參照物普萘洛爾低10倍;比低滲透性參照物阿替洛爾高10倍［30］。大黃蒽醌類成分母核結(jié)構(gòu)相同，取代基團(tuán)不同在透過細(xì)胞膜吸收的過程中存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，利用Caco-2小腸細(xì)胞體外模型實(shí)驗(yàn)考查了蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚對(duì)大黃素吸收過程的影響，發(fā)現(xiàn)大黃素的吸收受到其他蒽醌類化合物的影響，隨著劑量的增加對(duì)大黃素吸收過程的抑制越為明顯。藥物本身結(jié)構(gòu)的不同，表觀滲透系數(shù)各不相同，大黃蒽醌對(duì)其影響也存在差異［31］。

大黃蒽醌類成分與腸上皮組織作用導(dǎo)致上皮細(xì)胞的損傷，同時(shí)腸運(yùn)動(dòng)性能的改變，加速大腸小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)。在腸內(nèi)水分吸收和分泌的交替會(huì)導(dǎo)致腸轉(zhuǎn)運(yùn)的進(jìn)一步加速。這些改變都是由于瀉下劑與腸上皮細(xì)胞相互作用所導(dǎo)致的。蒽醌類成分會(huì)導(dǎo)致ATP的降低，較低的ATP濃度和Na+-K+-ATP酶的抑制作用會(huì)使腸上皮細(xì)胞膜內(nèi)外離子梯度降低，它將阻止Na+和水的吸收，從而影響共服藥物的滲透性［32］。

4.2 肝微粒體酶體外代謝 產(chǎn)生藥物之間相互作用的影響途徑為肝微粒體酶的活性。肝臟中含有一系列細(xì)胞色素P450酶(CYP)、CYP 1A 2(13%)、CYP 2 C(20%)、CYP 2 D 6(2%)、CYP 2 E 1(7%)、CYP 3 A(29%)等，它們?cè)谒幬锎x過程中起著重要的作用。一種藥物對(duì)其酶活性的誘導(dǎo)或抑制會(huì)直接影響同服的其它藥物在體內(nèi)的代謝過程。大黃的水提物和甲醇提取物均對(duì)P450酶產(chǎn)生抑制作用，通過肝微粒體酶體外實(shí)驗(yàn)測(cè)定相應(yīng)探針?biāo)幬锏拇x后濃度了解到大黃中的活性成分大黃酸對(duì) CYP 1 A 2、CYP 2 C、CYP 2 D 6、CYP 2 E 1、CYP 3 A的活性均有抑制作用，因此提示該成分會(huì)影響同服的其它藥物的代謝過程［33-34］。

5 結(jié)語

中藥中所含成分種類繁多而且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)于中藥成分藥代動(dòng)力學(xué)研究起步較晚。上世紀(jì)80年代日本學(xué)者田代真一提出了血清藥物化學(xué)的概念，其主要是發(fā)現(xiàn)并觀測(cè)血清中外源性生物活性物質(zhì)以及這些物質(zhì)的作用和代謝規(guī)律，“經(jīng)時(shí)”采集給藥后含藥血清，分析、分離制備中藥血中移行成分，并分析其活性與藥效的相關(guān)性。王喜軍等［35］把血清藥物化學(xué)方法與中藥復(fù)方作用物質(zhì)基礎(chǔ)研究相結(jié)合，將中藥血清藥物化學(xué)的概念付諸于中藥現(xiàn)代化的實(shí)踐，為中藥活性成分體內(nèi)代謝過程的研究提供了新的思路和方法，也為進(jìn)一步明確中藥實(shí)際產(chǎn)生作用的有效成分奠定了基礎(chǔ)。隨著液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)和液相核磁聯(lián)用(LC-NMR)等一些先進(jìn)分析技術(shù)和方法在藥代動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用，對(duì)中藥成分代謝過程研究逐步深入。然而中藥復(fù)方是一個(gè)復(fù)雜體系，其藥效發(fā)揮為多組分多靶點(diǎn)作用的結(jié)果，因此單一成分的藥代動(dòng)力學(xué)并不能完全代表中藥整體在體內(nèi)發(fā)揮作用的過程。本文對(duì)大黃中活性成分藥代動(dòng)力學(xué)的研究經(jīng)歷了從單體成分分析到藥材提取物再到復(fù)方配伍研究的過程，逐漸形成了以中藥及中藥復(fù)方作為一個(gè)整體研究其體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程的理論模式。隨著研究的不斷深入，將血清藥物化學(xué)與血清藥理學(xué)的研究結(jié)合起來并建立藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)模型，才有可能最終揭開中藥以及復(fù)方制劑這一復(fù)雜體系發(fā)揮作用的真正物質(zhì)基礎(chǔ)。

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