逍遙散加味聯(lián)合α干擾素治療慢性乙型肝炎臨床觀察

梁惠卿，唐金模，龔先瓊，吳春城

（廈門市中醫(yī)院 肝病中心，福建 廈門 361009）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是人類主要的傳染病之一，在全球范圍內(nèi)有超過3.5億HBsAg慢性攜帶者，在我國(guó)其人群累積感染率為58%，HBsAg攜帶者超過1億［1］。我國(guó)每年乙型肝炎患者花費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)和保健費(fèi)用高達(dá)1000億元人民幣，鑒于此，有效預(yù)防和治療HBV感染是我國(guó)公共健康的一個(gè)重要目標(biāo)。迄今為止，慢性乙型肝炎仍無滿意的治療方法，干擾素－α是被認(rèn)為抗病毒有效并被世界許多國(guó)家批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的一線抗病毒藥物。但干擾素－α6個(gè)月療程的持續(xù)應(yīng)答率僅有25%～40%，療效仍然不如人意，且干擾素有較多的副作用，如乏力、腹脹厭食、焦慮失眠、悲觀厭世等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，部分病人無法耐受甚至因此而終止治療。因此如何提高干擾素療效及患者的生活質(zhì)量，減少干擾素副作用是目前主要的研究方向。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，大多數(shù)乙型肝炎根本病機(jī)為肝郁脾虛，其他諸如肝經(jīng)濕熱、肝陰虧損等證多由肝郁脾虛這個(gè)關(guān)鍵病證所生，傳統(tǒng)經(jīng)方逍遙散具有疏肝健脾理氣功效，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明逍遙散有保肝、提高機(jī)體免疫力［2］、抗肝纖維化［3］、抗憂郁［4］、改善消化功能［5］等功效。筆者選用逍遙散加味聯(lián)合干擾素－α治療慢性乙型肝炎，觀察抗病毒療效及其對(duì)患者生活質(zhì)量及干擾素副作用的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象

1.1 樣本來源

來源于廈門市肝病中心2008年5月－2010年8月住院的慢性乙型肝炎患者。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

參照文獻(xiàn)［6］，即兼?zhèn)淙缦?項(xiàng)：①血清 HBsAg、HBeAg持續(xù)陽性＞6個(gè)月；②血清HBV DNA陽性：近3個(gè)月內(nèi)至少2次＞5log10拷貝·mL－1；③近1個(gè)月內(nèi)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥2×正常值上限（upper limit of normal，ULN），≤10×ULN。

1.3 排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠、精神病史 （如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒／吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜1.0×109／L和治療前血小板計(jì)數(shù) ＜50×109／L、甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素3×ULN特別是以間接膽紅素為主者、合并其他較嚴(yán)重疾病、合并其他肝炎病毒感染或HIV感染有其他導(dǎo)致非病毒性肝炎的慢性肝病的病史或證據(jù)，如血色病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病；②半年內(nèi)用過抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒藥物或類固醇激素的患者。

2 研究方法

2.1 分組

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的慢乙肝患者182例采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：對(duì)照組：103例，干擾素α－lb（賽諾金，深圳科興生物技術(shù)公司產(chǎn)品）5MU／次，皮下注射，3次·w－1；治療組：79例，干擾素α－lb（賽諾金，深圳科興生物技術(shù)公司產(chǎn)品）5 MU／次，皮下注射，3次·w－1，伍用逍遙散加味治療，每日1劑，口服24周，乏力明顯者加黃芪、黨參，脅痛明顯者加玄胡、川棟，大便干結(jié)者加制大黃，納差明顯者加內(nèi)金、神曲，口干苦、尿黃明顯者加茵陳、半枝蓮、土茯苓，腹脹明顯者加檳榔、枳殼，心煩明顯者加郁金、香附。每日1劑，水煎濃縮成100mL的袋裝液2袋，分2次口服。

2.2 治療方法

兩組均以24周為1個(gè)療程。觀察期間不服用保肝及其他抗病毒肝炎治療藥物。出現(xiàn)下列情況終止治療：①治療后出現(xiàn)總膽紅素升高4×ULN；②出現(xiàn)嚴(yán)重副作用難以忍受；③患者拒絕繼續(xù)抗病毒治療，勸說無效者。因特殊原因需服用其他藥物時(shí)給予記錄。

2.3 研究工具

采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清ALT活性，采用電化學(xué)發(fā)光試劑盒法檢測(cè)血液HBVM，采用熒光定量PCR檢測(cè)血液HBVDNA定量，采用慢性肝病問卷（CLDQ）評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量［7］。CIDQ量表由6項(xiàng)領(lǐng)域共29個(gè)條款組成，即腹部癥狀3條，困乏5條，系統(tǒng)癥狀5條，活動(dòng)能力3條，情感8條，焦慮5條，共有六個(gè)維度。

2.4 療效判斷

參照文獻(xiàn)［6］的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：①完全應(yīng)答 （complete response，CR）：兼?zhèn)銩LT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不出（PCR法）和HBeAg消失伴或不伴抗－HBe產(chǎn)生；②部分應(yīng)答 （partial response，PR）：僅達(dá)上述3項(xiàng)中的1或2項(xiàng)；③無應(yīng)答 （non－response，NR）：未達(dá)到以上任何一項(xiàng)者。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)及方差分析。資料統(tǒng)計(jì)用SAS軟件包完成。

3 結(jié)果

3.1 基線資料

兩組性別、年齡、血清ALT水平、HBV DNA定量之差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

3.2 病例脫落、失訪

治療組有2例因移居國(guó)外而失訪；對(duì)照組有4例于療程中脫落，脫落原因分別為持續(xù)2周外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.75×109／L且難以粒細(xì)胞集落刺激因子糾正（2例），甲狀腺功能異常（2例）；3例失訪；分析療效時(shí)均以無應(yīng)答計(jì)；分析患者生活質(zhì)量時(shí)按剔除病例計(jì)。

3.3 治療后血清學(xué)變化比較

表2結(jié)果顯示，治療24周后，治療組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAb陽轉(zhuǎn)率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.4 治療后臨床療效比較

表3結(jié)果顯示，治療24周后，治療組的完全應(yīng)答率、部分應(yīng)答率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.5 治療組和對(duì)照組治療前后CLDQ比較

表4顯示治療前兩組CLDQ得分無顯著差異，P＞0.05。表5顯示：經(jīng)不同方案治療后，治療組的CLDQ各項(xiàng)積分均有不同程度的提高（P＜0.01或P＜0.05），而對(duì)照組只在腹部癥狀、系統(tǒng)癥狀和活動(dòng)能力的CLDQ得分有所提高（P＜0.05），在困乏方面無改善，在情感和焦慮方面的得分反而降低。

3.6 兩組治療后主要副作用比較

表6顯示治療組主要副作用發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 基線資料

表2 兩組治療后血清學(xué)變化比較 ［（n，%）］

表3 臨床療效判斷［（n，%）］

表4 治療前治療組與對(duì)照組CLDQ積分比較（）

表4 治療前治療組與對(duì)照組CLDQ積分比較（）

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組比較，P＞0.05。

腹部癥狀 困乏 系統(tǒng)癥狀 活動(dòng)能力 情感 焦慮治療組 77 4.51±1.1 4.61±0.9 4.81±1.2 4.91±1.3 4.73±n 34±1.51 4.41±1.621.52 4.63±1.32對(duì)照組 96 4.61±1.22 4.43±1.31 4.47±1.13 5.14±1.5 4.

表5 治療組與對(duì)照組CLDQ積分比較（）

表5 治療組與對(duì)照組CLDQ積分比較（）

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，治療組治療后與治療前比較1）P＜0.01；2）P＜0.05；3）對(duì)照組治療后與治療前比較P＜0.05；4）治療組與對(duì)照組組間比較P＜0.05。

對(duì)照組（n＝96）組別 治療組（n＝77）治療前 治療后 差值腹部癥狀 4.51±1.10 6.89±0.671） 2.38±0.57 4.61±1.22 5.37±1.623） 0.76±1.024）治療前 治療后 差值1.21±0.56 4.41±1.62 3.93±1.61 －0.48±1.58困 乏 4.61±0.90 7.26±1.171） 2.55±0.86 4.43±1.31 4.57±1.413） 0.14±1.024）系統(tǒng)癥狀 4.81±1.20 5.74±1.382） 0.93±1.07 4.47±1.13 5.64±1.223） 1.17±1.044）活動(dòng)能力 4.91±1.30 6.03±0.722） 1.12±0.52 5.14±1.50 6.01±1.613） 0.87±1.424）情 感 4.73±1.52 5.67±0.672） 0.94±0.74 4.34±1.51 3.58±1.43 －0.76±1.36焦 慮 4.63±1.32 5.84±0.712）

表6 兩組治療后主要副作用比較 ［（n，%）］

4 討論

當(dāng)前，針對(duì)乙肝病原學(xué)的抗病毒治療是慢性乙肝綜合治療中的最主要措施。只要有適應(yīng)證且條件允許就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范抗病毒治療［6］。干擾素－α是目前國(guó)際公認(rèn)的治療慢性乙肝的首選治療藥物，具有直接抗病毒及免疫調(diào)節(jié)雙重作用，但其也有局限性，療效不高，副作用大，部分患者因嚴(yán)重影響生活質(zhì)量而被迫停藥。中藥價(jià)格低廉，符合我國(guó)國(guó)情，患者易于接受，且能夠根據(jù)患者癥狀進(jìn)行辨證論治，具有明確改善患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量的作用［8］，部分中藥有抗病毒、抗炎、改善纖維化、提高免疫力等療效。故筆者認(rèn)為，對(duì)慢性乙型肝炎的中西醫(yī)結(jié)合治療，應(yīng)是今后研究的課題。

《內(nèi)經(jīng)》云：“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝”，又曰：“氣有余則制己所勝而侮所不勝”，生理上，肝依五行關(guān)系而克脾土，在病理情況下就可以乘脾。肝脾在生理上病理上密切相關(guān)。肝為剛臟，肝體陰用陽，肝主生發(fā)陽氣，主疏泄，其性調(diào)達(dá)，調(diào)暢情志，促進(jìn)消化，是脾主升清的主要因素。而肝病時(shí)脾最易受病，導(dǎo)致肝郁脾虛，所謂“見肝之病，知肝傳脾”。反之，脾虛又易致肝木乘脾 ，所謂“土虛木賊”。慢性乙肝的病機(jī)為濕熱疫毒郁于肝膽，肝失疏泄，橫逆乘脾，脾失健運(yùn)，肝脾受損，日久傷及其他臟腑而見諸多變證，故其基本病機(jī)為肝郁脾虛。正如《金貴要略》所云：“見肝之病，治病傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，治療慢性乙肝當(dāng)抑木扶土，肝脾同調(diào)。故筆者選用逍遙散以疏肝健脾為法，肝氣得疏，脾運(yùn)得復(fù)，肝脾之功能自然轉(zhuǎn)為協(xié)調(diào)。

本研究顯示選用逍遙散加味聯(lián)合干擾素－α治療慢性乙肝血清中HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAb陽轉(zhuǎn)率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、肝功復(fù)常率均顯著性高于對(duì)照組（P＜0.05），提高了干擾素－α抗病毒療效。方中柴胡疏肝解郁，使肝氣條達(dá)，且柴胡具有抗乙肝病毒，促進(jìn)機(jī)體免疫功能和抗肝損傷、利膽、降低轉(zhuǎn)氨酶的作用；白芍養(yǎng)肝柔肝，生血斂陰、緩急止痛，且有活血改善肝臟血液循環(huán)的作用；當(dāng)歸養(yǎng)血和血理氣；當(dāng)歸、白芍與柴胡合用補(bǔ)肝體而助肝用，疏肝氣而調(diào)情志，使肝氣得以條達(dá)，氣血得以和順；白術(shù)、茯苓之輩健脾益氣，均具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用，對(duì)四氯化碳所致的肝損傷有明顯的保護(hù)作用；薄荷加強(qiáng)疏散郁結(jié)之氣，透散肝郁之熱，其所含的薄荷醇有保肝利膽功效。同時(shí)本方針對(duì)患者具體癥狀進(jìn)行辨證論治，大大減少患者腹脹納差、乏力、焦慮等副作用，治療后患者的CLDQ評(píng)分較治療前有明顯提高，改善了患者的生存質(zhì)量。以上結(jié)果提示：逍遙散加味聯(lián)合干擾素－α抗病毒治療不但能提高抗病毒治療有效率，還能提高乙肝患者的生活質(zhì)量，減少干擾素－α副作用，有利患者順利完成抗病毒治療，值得進(jìn)一步驗(yàn)證和推廣。

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