關(guān)于稀土元素鑭神經(jīng)毒作用機制的研究進展

王巧爭，李 嬋，李 闊，李 娟，楊敬華

（1.中國醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院 衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 ，遼寧 沈陽 110001）

稀土元素具有良好的理化性質(zhì)，廣泛地應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、工業(yè)等領(lǐng)域，不可避免地進入人體［1，2］，其對神經(jīng)系統(tǒng)的影響日益受到重視［3，4］。Gramowski A 等人［5］發(fā)現(xiàn)，用碳酸鑭治療高磷酸血癥的腎病患者神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制。鑭（La）作為一種輕稀土元素，可以通過食物鏈進入人體，在大腦蓄積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用［6］。

1 鑭的神經(jīng)毒性表現(xiàn)

稀土元素鑭可經(jīng)消化道、呼吸道、皮膚進入機體，也可通過胎盤和哺乳進入胎兒、嬰兒體內(nèi)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，居住于稀土礦區(qū)的兒童在智商均數(shù)、學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知能力方面均較對照區(qū)兒童明顯低下［7］。

2 鑭神經(jīng)毒性機制

目前的研究表明，鑭的神經(jīng)毒作用可能與鈣穩(wěn)態(tài)失衡、氧化損傷、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常等相關(guān)。

2.1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡

實驗證實，La3＋的離子半徑與Ca2＋相近，一般認(rèn)為La3＋在生物體內(nèi)發(fā)揮鈣拮抗作用，高濃度La3＋可直接跨膜進入神經(jīng)細(xì)胞，或直接促進以鈣釋鈣過程，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載［8］。

2.2 氧化損傷

稀土元素會使脂質(zhì)過氧化作用過強［9］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含有豐富的可被氧化的基質(zhì)，對脂質(zhì)過氧化較敏感。脂質(zhì)過氧化一旦發(fā)生，就會產(chǎn)生鏈鎖反應(yīng)，誘導(dǎo)自由基形成增多，這些自由基在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的局部引起自由基反應(yīng)，引起它們結(jié)構(gòu)破壞，發(fā)生DNA鏈斷裂等多種類型的損傷。

2.3 離子通道開放異常

主要通過以下一些通道：

（1）鉀離子通道：La3＋可以部分地阻斷海馬神經(jīng)元電壓門控性外向鉀通道，使動作電位發(fā)放延長，引起興奮，神經(jīng)元表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)放動作電位，神經(jīng)元隨電壓改變而啟閉的功能減弱，從而引起海馬神經(jīng)細(xì)胞膜功能發(fā)生改變［10］。

（2）鈣離子通道：①電壓依賴性鈣通道：研究顯示，當(dāng)La3＋濃度達到一定水平時，對多種生物細(xì)胞都具有鈣離子拮抗作用或鈣通道阻斷作用［11］，而且對多種細(xì)胞產(chǎn)生抑制或興奮效應(yīng)與其濃度密切相關(guān)；②鈣庫操縱性鈣通道：鈣庫操縱性Ca2＋內(nèi)流（SOC）通道存在于各種真核細(xì)胞，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元是否也具有SOC通道以及它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用，在學(xué)術(shù)界一直存在爭議。

（3）TRP通道：TRP可以介導(dǎo)感覺信號的傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣平衡［12］。La3＋濃度在微摩爾時以促進Ca2＋內(nèi)流為主。高濃度可以阻斷 Ca2＋內(nèi)流［13］。

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常

不同學(xué)者關(guān)于LaCl3影響腦組織內(nèi)谷氨酸含量的報道不一致，但這些研究均發(fā)現(xiàn)，La能引起腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量發(fā)生異常變化。鑭的神經(jīng)毒性作用可能與腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)異常改變有一定關(guān)聯(lián)。

2.5 氨基酸受體電流異常

γ－氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。La3＋增加GABAA受體通道開放的時間，降低其脫敏作用，延緩其失活，抑制性突觸電流延長。

紅藻氨酸／海人藻酸（KA）受體和a－氨基－3－羥基－5－甲基－4－異惡丙酸（AMPA）微摩爾濃度的La3＋能阻斷大鼠海馬神經(jīng)元KA受體介導(dǎo)的電流。而La3＋對神經(jīng)元AMPA受體介導(dǎo)的電流具有雙重作用，低濃度促進，高濃度抑制。

2.6 改變鈣相關(guān)蛋白酶活性

La3＋與Ca2＋在鈣調(diào)蛋白CaM分子上具有相同的結(jié)合位點，二者可以競爭性結(jié)合CaM，而且La3＋結(jié)合CaM的能力更強，因此可以影響CaM的生物學(xué)作用。

La3＋濃度低時，通過結(jié)合CaM而間接對鈣神經(jīng)素（CaN）活性產(chǎn)生影響 ，當(dāng)La3＋的濃度高于10μmol／L時，可顯著降低CaM與CaN的結(jié)合能力［15］。

蛋白激酶C（PKC）其激活需要有Ca2＋參與，PKC上具有La3＋結(jié)合位點，而La3＋結(jié)合PKC的能力強于Ca2＋。

2.7 影響腦內(nèi)元素水平

研究發(fā)現(xiàn)，隨著LaCl3劑量增加，大腦中鈣和鋅鎂、銣和鋅的水平明顯降低，而鉀、鈉、銅的水平顯著升高［14］。因此，元素失衡是鑭引起神經(jīng)毒作用的原因之一。

3 現(xiàn)存問題與展望

以往對于鑭影響神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究較少，相關(guān)的確切機制還有待闡明。分子水平的機制研究可以為有害因素?fù)p害作用的預(yù)防與治療提供重要的理論依據(jù)，然而目前尚缺乏從分子水平上深入探討鑭損害智力發(fā)育和認(rèn)知功能的機制。因此今后從分子水平上探討鑭乃至稀土元素神經(jīng)毒作用機制，具有重要的理論意義和實際應(yīng)用價值。

［1］彭安，朱建國.稀土元素的環(huán)境化學(xué)及生態(tài)效應(yīng)［M］.北京：中國環(huán)境科學(xué)出版社，2003.

［2］王洋，聶留旺，陳啟龍.稀土元素的生物安全性探討［J］.生物學(xué)雜志，2004，21（2）：4－6.

［3］曹睿，周青.稀土細(xì)胞毒理效應(yīng)研究進展［J］.中國生態(tài)農(nóng)業(yè)學(xué)報，2007，15（4）：180－184.

［4］蔡原.稀土元素在環(huán)境中的分布及其生物學(xué)效應(yīng)［J］.中國公共衛(wèi)生，2006，22（增）：59－64.

［5］GRAMOWSKI A，JüGELT K，SCHR?DER OH，et al.A－cute functional neurotoxicity of lanthanum（III）in primary cortical networks［J］.Toxicol Sci，2011，120（1）：173－183.

［6］陳祖義.稀土元素的腦部蓄積性及其毒性效應(yīng)［J］.世界元素醫(yī)學(xué)，2005，12（2）：59.

［7］范廣勤，袁兆康，鄭輝列，等.兒童稀土暴露的健康效應(yīng)研究［J］.衛(wèi)生研究，2004，33（1）：23－28.

［8］TSAI G，GASTFRIEND DR，COYLE JT.The Glutamaterg ic basis of human alcoholism［J］.Am Psychiatry，1995，152：332－340.

［9］申治國，莊志雄，黃海雄，等.稀土元素鈰對細(xì)胞內(nèi)活性氧的影響［J］.衛(wèi)生研究，2001，30（5）：275－277.

［10］杜會枝，楊頻.鑭對大鼠海馬錐形細(xì)胞鉀電流的影響［J］.山西大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2006，29（2）：175－178.

［11］NAGAI Y，TAUGANE M，OKA J，et al.Hydrogen sulfide induces caleium waves in astrocytes［J］.FASEBJ，2004，18（3）：557－559.

［12］段波.徐天樂.通道與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［J］.生物物理學(xué)報，2005，21（4）：245－260.

［13］SEMTNER M，SEHAEFER M，PINKENBURG O，et al.Potentiation of TRPCS by Protons［M］.BiolChem，2007，282（46）：33868－33878.

［14］于彤，李亞明，任艷，等.中子活化分析研究長期攝入氯化斕對大鼠腦中部分常量和微量元素含量的影響［J］.核技術(shù)，2005，28（7）：510－512.