關(guān)于稀土元素鑭神經(jīng)毒作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王巧爭，李 嬋，李 闊，李 娟，楊敬華

（1.中國醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院 衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 ，遼寧 沈陽 110001）

稀土元素具有良好的理化性質(zhì)，廣泛地應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、工業(yè)等領(lǐng)域，不可避免地進(jìn)入人體［1，2］，其對神經(jīng)系統(tǒng)的影響日益受到重視［3，4］。Gramowski A 等人［5］發(fā)現(xiàn)，用碳酸鑭治療高磷酸血癥的腎病患者神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制。鑭（La）作為一種輕稀土元素，可以通過食物鏈進(jìn)入人體，在大腦蓄積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用［6］。

1 鑭的神經(jīng)毒性表現(xiàn)

稀土元素鑭可經(jīng)消化道、呼吸道、皮膚進(jìn)入機(jī)體，也可通過胎盤和哺乳進(jìn)入胎兒、嬰兒體內(nèi)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，居住于稀土礦區(qū)的兒童在智商均數(shù)、學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知能力方面均較對照區(qū)兒童明顯低下［7］。

2 鑭神經(jīng)毒性機(jī)制

目前的研究表明，鑭的神經(jīng)毒作用可能與鈣穩(wěn)態(tài)失衡、氧化損傷、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常等相關(guān)。

2.1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，La3＋的離子半徑與Ca2＋相近，一般認(rèn)為La3＋在生物體內(nèi)發(fā)揮鈣拮抗作用，高濃度La3＋可直接跨膜進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，或直接促進(jìn)以鈣釋鈣過程，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載［8］。

2.2 氧化損傷

稀土元素會使脂質(zhì)過氧化作用過強(qiáng)［9］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含有豐富的可被氧化的基質(zhì)，對脂質(zhì)過氧化較敏感。脂質(zhì)過氧化一旦發(fā)生，就會產(chǎn)生鏈鎖反應(yīng)，誘導(dǎo)自由基形成增多，這些自由基在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的局部引起自由基反應(yīng)，引起它們結(jié)構(gòu)破壞，發(fā)生DNA鏈斷裂等多種類型的損傷。

2.3 離子通道開放異常

主要通過以下一些通道：

（1）鉀離子通道：La3＋可以部分地阻斷海馬神經(jīng)元電壓門控性外向鉀通道，使動作電位發(fā)放延長，引起興奮，神經(jīng)元表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)放動作電位，神經(jīng)元隨電壓改變而啟閉的功能減弱，從而引起海馬神經(jīng)細(xì)胞膜功能發(fā)生改變［10］。

（2）鈣離子通道：①電壓依賴性鈣通道：研究顯示，當(dāng)La3＋濃度達(dá)到一定水平時(shí)，對多種生物細(xì)胞都具有鈣離子拮抗作用或鈣通道阻斷作用［11］，而且對多種細(xì)胞產(chǎn)生抑制或興奮效應(yīng)與其濃度密切相關(guān)；②鈣庫操縱性鈣通道：鈣庫操縱性Ca2＋內(nèi)流（SOC）通道存在于各種真核細(xì)胞，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元是否也具有SOC通道以及它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用，在學(xué)術(shù)界一直存在爭議。

（3）TRP通道：TRP可以介導(dǎo)感覺信號的傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣平衡［12］。La3＋濃度在微摩爾時(shí)以促進(jìn)Ca2＋內(nèi)流為主。高濃度可以阻斷 Ca2＋內(nèi)流［13］。

2.4 神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常

不同學(xué)者關(guān)于LaCl3影響腦組織內(nèi)谷氨酸含量的報(bào)道不一致，但這些研究均發(fā)現(xiàn)，La能引起腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量發(fā)生異常變化。鑭的神經(jīng)毒性作用可能與腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)異常改變有一定關(guān)聯(lián)。

2.5 氨基酸受體電流異常

γ－氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。La3＋增加GABAA受體通道開放的時(shí)間，降低其脫敏作用，延緩其失活，抑制性突觸電流延長。

紅藻氨酸／海人藻酸（KA）受體和a－氨基－3－羥基－5－甲基－4－異惡丙酸（AMPA）微摩爾濃度的La3＋能阻斷大鼠海馬神經(jīng)元KA受體介導(dǎo)的電流。而La3＋對神經(jīng)元AMPA受體介導(dǎo)的電流具有雙重作用，低濃度促進(jìn)，高濃度抑制。

2.6 改變鈣相關(guān)蛋白酶活性

La3＋與Ca2＋在鈣調(diào)蛋白CaM分子上具有相同的結(jié)合位點(diǎn)，二者可以競爭性結(jié)合CaM，而且La3＋結(jié)合CaM的能力更強(qiáng)，因此可以影響CaM的生物學(xué)作用。

La3＋濃度低時(shí)，通過結(jié)合CaM而間接對鈣神經(jīng)素（CaN）活性產(chǎn)生影響 ，當(dāng)La3＋的濃度高于10μmol／L時(shí)，可顯著降低CaM與CaN的結(jié)合能力［15］。

蛋白激酶C（PKC）其激活需要有Ca2＋參與，PKC上具有La3＋結(jié)合位點(diǎn)，而La3＋結(jié)合PKC的能力強(qiáng)于Ca2＋。

2.7 影響腦內(nèi)元素水平

研究發(fā)現(xiàn)，隨著LaCl3劑量增加，大腦中鈣和鋅鎂、銣和鋅的水平明顯降低，而鉀、鈉、銅的水平顯著升高［14］。因此，元素失衡是鑭引起神經(jīng)毒作用的原因之一。

3 現(xiàn)存問題與展望

以往對于鑭影響神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究較少，相關(guān)的確切機(jī)制還有待闡明。分子水平的機(jī)制研究可以為有害因素?fù)p害作用的預(yù)防與治療提供重要的理論依據(jù)，然而目前尚缺乏從分子水平上深入探討鑭損害智力發(fā)育和認(rèn)知功能的機(jī)制。因此今后從分子水平上探討鑭乃至稀土元素神經(jīng)毒作用機(jī)制，具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

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