原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者腎功能的臨床分析

李 鋒,翟勇平,唐玉梅,于亞平,劉海寧,史 平,宋 萍,周小鋼,安志明

0 引 言

原發(fā)性系統(tǒng)性 AL是一種與克隆性漿細胞增殖有關的蛋白質(zhì)構(gòu)象紊亂疾病。異常克隆性漿細胞分泌的免疫球蛋白輕鏈(κ或 λ)空間結(jié)構(gòu)改變,相互聚集,沉積于全身組織器官,導致功能障礙[1]。其中腎是最常受累的器官之一[2]。前體蛋白沉積于腎小球,引起基膜通透性改變,導致大量清蛋白從腎小球濾過,臨床表現(xiàn)主要為腎病綜合征[3]。早期約20%原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者存在腎功能不全,晚期幾乎全部出現(xiàn)腎功能不全[4-5]。多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)腎損害以腎小管為重,表現(xiàn)為管型腎病和腎小管間質(zhì)炎癥[6]。腎受累的原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者有無腎小管損傷,目前國內(nèi)外研究較少。RBP是目前公認的反映腎小管損傷的最敏感指標。有研究表明:尿 RBP變化較 Scr更為靈敏,是反映腎功能不全的敏感指標,用于判斷 MM患者是否處于早期腎功能不全階段[7]。我們分析了原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎功能正常組和腎功能不全組的臨床和實驗室指標差異,進一步分析所有患者尿 RBP與 Scr、Ccr、ALB、BUN、尿蛋白、尿輕鏈的相關性,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象及分組 選取 2004年 1月至 2010年 5月在我科住院,經(jīng)腎活檢和(或)腸黏膜活檢病理確診,并排除 MM,結(jié)合多器官累及等臨床特征確診的原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者 49例,其中男 33例,女 16例,就診時年齡為 38～77歲,中位年齡 55歲。其中κ型 4例,λ型 36例,另 9例未能明確淀粉樣物質(zhì)類型。23例免疫固定電泳陽性:IgG、κ型 2例,IgG、λ型 12例,IgA、λ型 6例,λ輕鏈型 2例,IgM、λ型 1例。49例患者中 100%累及腎、60%累及心臟、70%累及胃腸道、32%累及肝、15%累及周圍神經(jīng)。其中16例初診時即存在腎功能不全。將患者按 Scr值分為腎功能正常組(n=33)和腎功能不全組(n=16)。

1.2 原發(fā)性系統(tǒng)性 AL的診斷標準及各器官受累的標準 參照文獻[8],其中腎累及:腎活檢病理提示存在剛果紅染色陽性的淀粉樣物質(zhì)或腸黏膜、脂肪組織等活檢病理證實,且 24 h尿蛋白定量 ＞0.5g、以清蛋白為主(中相對分子質(zhì)量蛋白);腎功能不全:Scr＞110μmol/L。

1.3 實驗室檢查 所有患者均接受 Scr、ALB、免疫固定電泳、尿 κ和 λ輕鏈檢測 (免疫雙擴法)、24 h尿蛋白定量(雙縮脲法)、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖胺酶 (NAG酶,終點法)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP,ELISA法)、尿蛋白電泳(SDS-PAGE垂直平板電泳法)等檢查。按文獻[9]的方法計算 Ccr。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床和實驗室特征 2組患者在性別、年齡等臨床特征差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),且 2組患者 ALB、M蛋白陽性率、尿蛋白、尿輕鏈、尿NAG酶、尿 C3、尿 α2-M等實驗室指標差異也無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。腎功能正常組的腎小球濾過率明顯高于腎功能不全組(P=0.0031),腎功能正常組的尿 RBP值明顯低于腎功能不全組(P＜0.0001)。見表1。

表1 原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者的臨床和實驗室特征Table 1 Clinical and laboratory features of the patients with p rimary system ic AL

2.2 原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者尿 RBP與 Scr、Ccr、ALB、BUN、尿蛋白、尿輕鏈的相關性分析 經(jīng)雙變量的Pearson相關分析結(jié)果顯示:尿 RBP與 Scr呈顯著正相關(P＜0.01),尿 RBP與 Ccr呈顯著負相關(P＜0.01),尿 RBP與血清 ALB呈顯著負相關(P=0.039),尿 RBP與 BUN呈顯著正相關(P=0.001),而尿 RBP與尿蛋白、尿 κ和 λ輕鏈不具相關性(P＞0.05),見表2。

表2 原發(fā)性系統(tǒng)性AL患者腎功能實驗室指標的相關性分析Table 2 The correlation between laboratory datas in renal function with AL

3 討 論

原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者前體蛋白可沉積于除大腦外的所有器官,其中腎累及最為常見,輕者表現(xiàn)為腎病綜合征,早期約 20%原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者存在腎功能不全,晚期幾乎均出現(xiàn)腎功能不全[4-5]。腎累及是原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者主要死亡原因[10]。本組 49例患者均存在腎累及,其中 16例(33%)存在腎功能不全,因所選病例均為初發(fā),故大多數(shù)腎累及處于早期階段(24 h尿蛋白定量 ＞0.5 g、血清Scr＜110μmol/L)。

腎功能不全與腎小球合并腎小管間質(zhì)損傷程度呈正相關。腎小管間質(zhì)病變是反映腎功能下降嚴重程度和判斷預后最重要的指標[11]。目前仍常規(guī)使用 Scr作為反應腎功能不全的指標,但其敏感性低。腎小球的代償能力很強,只有當 50%以上的腎小球受損時才會引起 Scr值的升高[12],且 Scr只能反應腎小球功能,不能辨別腎小管微小損傷[13]。RBP是肝分泌的一種相對分子質(zhì)量為 21000的蛋白,在血液中,RBP與視黃醇(維生素 A)、前白蛋白(PA)按1∶1結(jié)合,以復合物形式存在,可降低 RBP在腎的分解及腎小球的濾過。當 RBP與靶細胞表面的受體結(jié)合時復合物解離,視黃醇進入細胞內(nèi),游離的RBP由腎小球濾出,幾乎全部被腎近曲小管重吸收而分解成氨基酸,供體內(nèi)合成利用。正常情況下,僅有微量從尿中排泄[14]。但在腎近曲小管損傷時,其尿排量明顯增加。有研究證實:尿 RBP排量增加可作為腎近曲小管損傷的標志物,并可作為早期腎功能損傷的敏感指標[15-16]。既往研究認為:原發(fā)性系統(tǒng)性 AL累及腎主要引起腎小球損傷[3]。本研究結(jié)果顯示:腎功能不全組的尿 RBP值明顯高于腎功能正常組,說明原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎功能不全時存在腎小管損傷,腎小球與腎小管損傷同時存在。腎小球濾過率是對腎小球濾過功能評價的客觀指標,臨床上常用 Ccr來間接反映 GFR[17]。尿 RBP與Scr、Ccr值呈現(xiàn)良好的相關性,并且與 Ccr的相關性高于 Scr,提示尿 RBP有望成為原發(fā)性系統(tǒng)性 AL腎功能損傷的檢測指標。

雖然尿 RBP、尿 NAG均是腎近曲小管損傷的標志,但本研究結(jié)果顯示腎功能正常組與腎功能不全組尿 NAG酶無顯著差異,與 Blaner[18]認為尿 RBP是一項較 NAG酶更為敏感的腎近曲小管損傷診斷指標的觀點相一致。

原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者由于大量 ALB從腎小球濾過,尿蛋白高,血清 ALB水平低,腎小管重吸收負荷大、損傷相對重,尿 RBP高。因此,原發(fā)性系統(tǒng)性AL患者尿 RBP應與尿蛋白呈正相關關系,而與血清 ALB呈顯著負相關。結(jié)果顯示:尿 RBP與血清ALB呈顯著負相關,與上述推測一致,而尿 RBP與尿蛋白不具相關性,與在 MM中研究結(jié)論不同[7],分析可能與實驗誤差及例數(shù)較少有關。本研究結(jié)果顯示:尿 RBP與尿輕鏈無相關性,推測可能原因:①原發(fā)性系統(tǒng)性 AL尿輕鏈分泌水平較輕鏈型 MM低,在腎小管沉積的少,對腎小管損害輕。②原發(fā)性系統(tǒng)性 AL尿輕鏈存在不同于 MM尿輕鏈的特殊結(jié)構(gòu),不能形成類似 MM的管型,及不易通過胞飲作用進入腎小管間質(zhì),對腎小管的損害相對較小。③尿輕鏈可能因過度生成導致升高,而非因近端腎小管損害重吸收減少導致升高。

在 MM中,尿輕鏈過度產(chǎn)生及輕鏈特殊結(jié)構(gòu)引起管型腎病和腎小管間質(zhì)損傷,導致腎小管病變較腎小球病變重[6]。在輕鏈沉積病,輕鏈可直接導致腎小管間質(zhì)損害,也可同時合并骨髓瘤管型病變[19]。原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎小管損傷的機制可能是前體蛋白沉積于腎小球?qū)е麓罅?ALB從腎小球濾過,不僅對腎小管上皮細胞造成損害,還可引起間質(zhì)的炎癥反應致腎小管間質(zhì)損傷[20],腎小管相對腎小球病變輕。

綜上所述,本組結(jié)果顯示原發(fā)性系統(tǒng)性 AL腎功能不全組的尿 RBP值明顯高于腎功能正常組,且尿 RBP與血 Scr呈顯著正相關、與 Ccr呈顯著負相關,提示原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎功能不全時存在腎小管損傷,腎小球與腎小管損傷同時存在,檢測尿 RBP可反映原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎小管的損傷程度,可早期反映腎功能不全程度,并且有望成為原發(fā)性系統(tǒng)性 AL患者腎功能損傷的早期檢測指標。

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