造血干細(xì)胞移植后發(fā)生口腔黏膜炎71例臨床分析

趙瑋 孫于謙 高承志

（1.北京大學(xué)人民醫(yī)院 口腔科；2.血液科，北京 100044）

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）患者常見(jiàn)而嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是最令患者感到痛苦的毒副作用之一。OM常見(jiàn)的癥狀有口腔黏膜潮紅、水腫、紅斑、水皰、潰瘍和感覺(jué)麻木等，不僅給患者帶來(lái)疼痛、咀嚼吞咽困難以及味覺(jué)改變而影響進(jìn)食，更有可能并發(fā)全身嚴(yán)重感染，危及生命。目前國(guó)內(nèi)研究多集中在護(hù)理人員對(duì)OM的護(hù)理經(jīng)驗(yàn)，而關(guān)于OM發(fā)病率以及影響預(yù)后的因素至今尚乏報(bào)道。本研究對(duì)北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科2009年行HSCT后發(fā)生OM的患者資料進(jìn)行臨床分析，以期探索HSCT后OM的發(fā)生情況、影響因素以及相應(yīng)的處理措施。

1 材料和方法

1.1 病例資料

2009年1月1日—12月31日在北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科住院接受HSCT治療的患者166例，移植后發(fā)生OM者共71例。71例患者中，男53例，女18例；已婚41人，未婚30人；年齡性別分布見(jiàn)表1。

表1 71例患者的年齡性別構(gòu)成Tab 1 The age-sex composition of 71 patients

職業(yè)分布：兒童3例、學(xué)生22例、工人9例、職員10例、技術(shù)人員7例、干部13例、市民7例。原發(fā)基礎(chǔ)病：急性淋巴細(xì)胞白血病22例，急性髓性白血病28例，骨髓增生異常綜合征7例，慢性粒細(xì)胞白血病5例，再生障礙性貧血4例，非霍杰金淋巴瘤3例，急性粒細(xì)胞白血病和慢性髓性白血病各1例。既往有慢性基礎(chǔ)病15例，占21.13%，主要包括哮喘、肺氣腫、肺結(jié)核、糖尿病、乙肝、腎結(jié)石、肛周感染、腦膜炎、腦梗塞、抑郁癥等。有手術(shù)史8例，占11.27%。有外傷史3例，占4.23%。

1.2 移植轉(zhuǎn)歸

71例OM患者的移植前化療預(yù)處理方案中，改良BU/CY方案54例，BU/FLU方案14例，其他方案3例。配型結(jié)果：HLA3/6相合20例，HLA4/6相合14例，HLA5/6相合2例，HLA6/6全相合33例，非血緣HLA10/10相合2例。移植后常規(guī)行抗感染治療、移植物抗宿主病的預(yù)防治療以及支持治療。血小板植活時(shí)間為（17.28±7.84）d，白細(xì)胞植活時(shí)間為（14.46±3.72）d。住院時(shí)間最長(zhǎng)170 d，最短26 d，平均住院（69.07±35.32）d。出院情況：好轉(zhuǎn)60例（84.51%），未愈6例（8.45%），死亡5例（7.04%）。

1.3 移植后OM發(fā)生情況

71例患者發(fā)生OM的時(shí)間為預(yù)處理最后1 d～移植后21 d，平均發(fā)生時(shí)間為移植后（7.24±3.90）d。發(fā)生部位：舌部30例（42.25%），頰部16例（22.54%），唇部9例（12.68%），咽部6例（8.45%），牙齦和多部位各5例（均占7.04%）。參照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)將OM分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[1]：Ⅰ級(jí)：黏膜疼痛，紅斑；Ⅱ級(jí)：紅斑、潰瘍，仍能進(jìn)食固體食物；Ⅲ級(jí)：潰瘍，進(jìn)食流質(zhì)；Ⅳ級(jí)：不能進(jìn)食。44例OM患者的分級(jí)情況見(jiàn)表2，另外27例記錄不詳。

表2 44例OM患者的分級(jí)情況Tab 2 Grades of 44 OM patients

1.4 OM防治措施

擬HSCT治療者入院后常規(guī)口腔科會(huì)診，所有齲齒給予充填治療，需要拔除的患牙依血象和時(shí)間條件盡量拔除，做好牙周潔治。每日口腔護(hù)理2次，無(wú)菌飲食，口泰、碳酸氫鈉、5%亞葉酸鈣交替含漱。及時(shí)予患者心理疏導(dǎo)，向患者講解OM發(fā)生的原因及預(yù)后，消除患者的恐懼、焦慮及悲觀心理，鼓勵(lì)患者積極漱口、合理進(jìn)食。骨髓空虛期增加漱口次數(shù)，同時(shí)密切觀察黏膜情況。若出現(xiàn)潰瘍，用碘甘油涂布；潰瘍較深加用1%～3%過(guò)氧化氫溶液沖洗；出現(xiàn)膿性分泌物時(shí)做藥敏試驗(yàn)，選擇敏感抗生素液涂布。疼痛明顯者，進(jìn)食前給予利多卡因局麻液漱口。71例OM患者中，12例（16.90%）疼痛明顯；17例（23.94%）出現(xiàn)糜爛、潰瘍，采用紫外線照射局部治療；2例影響進(jìn)食，靜脈輸脂肪乳。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差（ANOVA）分析。

2 結(jié)果

2.1 OM的愈合情況

71例OM患者中，OM愈合者68例，愈合率為95.77%。愈合時(shí)間最長(zhǎng)為移植后49 d，最短為移植后6 d，平均為移植后（17.61±8.36）d。未愈合的3例患者中，1例為44歲急性淋巴細(xì)胞白血病，行HLA6/6同胞全相合HSCT，術(shù)后白血病復(fù)發(fā)，行供者淋巴細(xì)胞回輸后，因心功能不全、肺部以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染于入院后69 d死亡；1例為24歲急性淋巴細(xì)胞白血病，行父供女HLA3/6相合HSCT，術(shù)后12 d出現(xiàn)口腔雙側(cè)上頜牙齦多發(fā)性小潰瘍，給予口泰、碳酸氫鈉含漱和碘甘油涂布，出院時(shí)OM好轉(zhuǎn)；1例為急性髓性白血病，行非血緣HLA10/10相合HSCT，術(shù)后11 d出現(xiàn)口腔潰瘍，疼痛明顯，給予口泰、碳酸氫鈉含漱和碘甘油、制霉菌素涂布，出院時(shí)OM好轉(zhuǎn)。

2.2 OM愈合的影響因素

ANOVA分析表明：性別、年齡、HLA配型及預(yù)處理方案對(duì)OM愈合時(shí)間無(wú)明顯影響（P>0.05，表3）。

表3 性別、年齡、HLA配型以及預(yù)處理方案對(duì)愈合時(shí)間的影響Tab 3 Effects of gender,age,HLA matches and conditioning regimen on the healing time

3 討論

OM是HSCT最常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生OM的原因在于移植預(yù)處理時(shí)，大劑量放/化療藥物對(duì)口腔黏膜上皮細(xì)胞的直接殺傷作用以及中性粒細(xì)胞減少造成的局部感染所致。同時(shí)，放/化療可使唾液分泌減少或潰爛面分泌物增多，加重病情。OM可造成患者口腔、咽喉疼痛，進(jìn)食困難，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變差，移植后25%～75%的患者由于OM發(fā)生而導(dǎo)致菌血癥[2]。Vera-Llonch等[3]認(rèn)為：OM的嚴(yán)重性和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)天數(shù)、胃腸外麻醉劑使用天數(shù)、發(fā)熱天數(shù)、嚴(yán)重感染天數(shù)、住院時(shí)間以及總住院費(fèi)用密切相關(guān)。文獻(xiàn)[4]報(bào)道，42%的患者認(rèn)為OM是HSCT最明顯的毒副作用之一。大部分患者把進(jìn)食能力的恢復(fù)與疾病的康復(fù)等同看待，許多患者往往用OM的轉(zhuǎn)歸為他們疾病的治療效果定位。由于OM持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，造成的痛苦大，往往使患者對(duì)本身疾病的治療產(chǎn)生懷疑甚至失去信心，這應(yīng)引起血液科醫(yī)生的足夠重視。

關(guān)于HSCT中OM發(fā)生率的報(bào)道不一致。Defabianis等[5]認(rèn)為OM發(fā)生率是22%，Grazziutti等[6]認(rèn)為OM發(fā)生率是75%，其中嚴(yán)重OM為21%。Vokurka等[7]比較了采用FLU/MEL和BU/CY2兩種不同的預(yù)處理方案，認(rèn)為前者的OM發(fā)生率較低。Soga等[8]認(rèn)為通過(guò)保持良好的口腔衛(wèi)生和口腔濕潤(rùn)狀態(tài)，OM的發(fā)生率從76%下降到20%。Ohbayashi等[9]認(rèn)為降低強(qiáng)度的同種基因干細(xì)胞移植時(shí)OM的發(fā)生率為30.9%，嚴(yán)重者為10.9%；而傳統(tǒng)干細(xì)胞移植時(shí)發(fā)生率為90.2%，嚴(yán)重者為46.3%。OM的發(fā)生率與預(yù)處理方案、口腔衛(wèi)生及移植方法等有關(guān)。本組病例中OM的發(fā)生率為43%（71/166），較低于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與給予及時(shí)有效的口腔防治措施有關(guān)。本研究中，患者的性別、年齡、HLA配型以及預(yù)處理方案對(duì)OM愈合時(shí)間均無(wú)明顯影響。本研究采用的預(yù)處理方案是改良BU/CY和BU/FLU，與Vokurka等[7]報(bào)道中的預(yù)處理方案有別，提示這2種預(yù)處理方案對(duì)患者免疫調(diào)節(jié)的影響差異不明顯，但仍須擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本組71例OM患者的主要發(fā)生部位為舌、頰、唇部，共55例，占77%。分析其原因應(yīng)與口腔黏膜組織結(jié)構(gòu)有關(guān)，舌腹、頰、唇均為非角化的上皮組織，即上皮均為不角化的黏膜，硬腭、牙齦等有角化的黏膜可能因?yàn)橄鄬?duì)受保護(hù)而受累較少。

嚴(yán)格及時(shí)的口腔防治工作能夠減少HSCT中OM的發(fā)生，并可減輕癥狀，促進(jìn)愈合[9]。Bhatt等[10]研究顯示，對(duì)HSCT患者進(jìn)行系統(tǒng)的口腔護(hù)理后，OM發(fā)生率從100%下降到75%，持續(xù)時(shí)間從19.2 d下降到8.3 d，麻醉劑的使用減少了19%，胃腸外營(yíng)養(yǎng)的使用減少了41%，發(fā)熱天數(shù)減少了35%，抗菌治療減少了33%，最終的住院時(shí)間減少了7 d。本研究中OM患者的愈合率為95.77%，平均愈合時(shí)間為移植后（17.61±8.36）d，較黃湛等[11]報(bào)道的急性白血病HSCT后OM的愈合時(shí)間（24.19±3.78）d短。本研究44例OM中Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)總計(jì)38例，占86%，另有2例患者為Ⅳ級(jí)，這2例Ⅳ級(jí)OM患者經(jīng)積極有效的處理后均愈合。這表明，通過(guò)仔細(xì)觀察和及時(shí)有效的口腔處理，即使重度OM也可獲良好愈合。

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