EASD 第47屆年會回顧

糖尿病診斷篇

區(qū)分MODY與1型糖尿病可以很簡單

據(jù)統(tǒng)計，約有30%的MODY患者被誤診為1型糖尿病而接受胰島素治療，然而MODY1和MODY3對磺脲類藥物治療敏感?；旌喜吞悄土吭囼炇氰b別MODY和1型糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于需要對空腹和餐后2小時血樣進行檢測，因此臨床應(yīng)用具有一定的局限性。

英國研究者發(fā)現(xiàn)，測定餐后尿C肽/肌酐比值（UCPCR）也能鑒別MODY與1型糖尿病。研究者稱，在加入硼酸防腐劑后，尿樣在室溫下3天內(nèi)的C肽/肌酐比都較穩(wěn)定，而且在家中就餐的餐后樣本檢測結(jié)果與混合餐糖耐量試驗90分鐘血清C肽水平具有很好的相關(guān)性?；颊呖梢栽诩抑辛羧?biāo)本，次日進行檢測，因此臨床可行性更高。

該研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)分成人中MODY和1型糖尿病的UCPCR理想切點為0.2。在診斷之初，MODY患者與1型糖尿病患者的UCPCR值會有一定的交集，然而后者的UCPCR大約會在2.5年內(nèi)迅速降至零。而對于未成年人群，研究者認(rèn)為，餐后UCPCR對區(qū)分1型糖尿病和MODY也有價值，尤其是用于排除MODY。UCPCR大于0.79nmol/mmol診斷MODY的敏感度為100%，特異度為78%。研究中有21%的1型糖尿病患者UCPCR也大于0.79nmol/mmol，但他們均處在診斷后5年內(nèi)。

研究者建議，所有UCPCR低于0.79 nmol/mmol的患者都不應(yīng)該再進行MODY檢測，而超過該標(biāo)準(zhǔn)的患者在進行MODY檢測前也應(yīng)先考慮抗體檢測。

【點評】臨床上很多醫(yī)生看到幼年起病就迅速做出1型糖尿病的診斷，其實，因為MODY為常染色體顯性遺傳，所以，仔細詢問家族史非常重要。

糖尿病治療篇

HbA1c與CV風(fēng)險真的呈現(xiàn)J型曲線嗎？

ACCORD和ADDITION研究都提示我們，HbA1c控制水平與心血管風(fēng)險之間可能存在著J型曲線，即過度強化降糖反而會增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險，本次年會上一項來自瑞典的研究進一步證實了這一點，然而事實是否如此呢？

瑞典研究者對近三萬三千名2型糖尿病患者進行了研究，評估HbA1c水平與主要心血管事件（急性心梗、心衰、卒中或心血管死亡）復(fù)合終點發(fā)生率的關(guān)系。

該研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c在6%～7%之間的復(fù)合終點風(fēng)險比最低，低于6%或超過7%時風(fēng)險都會增加，接受胰島素治療和口服降糖藥治療的患者中都存在類似的J（或U）型曲線關(guān)系，而胰島素治療組的曲線更尖銳。研究者還發(fā)現(xiàn)，J型曲線在受教育水平低的患者中更為明顯。

為此，研究者提出，或許今后的糖尿病指南中應(yīng)該設(shè)定一個HbA1c控制低限以確保安全性。不過，在會上的討論環(huán)節(jié)中，很多人對此結(jié)果提出了質(zhì)疑，有人指出低A1C組的心血管事件較高發(fā)生率可能僅僅反映了該組病人病情更重、伴隨疾病更多；也有人指出該研究存在未提供P值等缺陷。

很多專家認(rèn)為，可能并不存在一個會增加心血管風(fēng)險的明確的HbA1c低限切點，相反，在HbA1c降低速度上可能存在一個這樣的切點。因此，今后的指南更有可能去警示臨床醫(yī)生不要過快降低病人的HbA1c，而不是給出一個特定的HbA1c風(fēng)險低值。此外，有關(guān)受教育程度的結(jié)論也需要做進一步的研究。

【點評】無論今后的指南將做出怎樣的改變，在臨床治療中降糖速度不要過快是得到普遍認(rèn)同的做法，至于HbA1c降到多少合適，根據(jù)病人情況制定個體化的標(biāo)準(zhǔn)可能更為靠譜。

降糖與癌癥風(fēng)險的天平該如何調(diào)節(jié)

一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用西他列汀和艾塞那肽的2型糖尿病患者表現(xiàn)出更高的胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險，而且艾塞那肽的使用還與甲狀腺癌存在潛在相關(guān)性。研究者指出，盡管基于腸促胰島素的糖尿病藥物近幾年風(fēng)頭正勁，但仍需警惕其潛在的不良反應(yīng)，并開展非藥廠支持的前瞻性研究來進一步驗證這類藥物的安全性。

該研究檢索了2004-2009年間美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（AERS）中與西他列汀或艾塞那肽相關(guān)的胰腺炎、胰腺癌、甲狀腺癌和其他癌癥事件，并將這些腸促胰島素類藥物與其他類型降糖藥作為對照，包括羅格列酮、那格列奈、瑞格列奈和格列吡嗪，比較背痛、尿路感染、胸痛、咳嗽、暈厥等不良事件發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于對照治療，接受西格列汀或艾塞那肽治療的患者胰腺炎案例報告率增幅超過6倍，胰腺癌事件報告率高出2.5倍以上（艾塞那肽2.9倍，西他列汀2.7倍），而甲狀腺癌事件報告率僅發(fā)現(xiàn)艾塞那肽組顯著高于羅格列酮組，其他癌癥事件報告率未見差別。

研究者認(rèn)為，目前沒有必要對這類新型藥物望而卻步，但醫(yī)生在處方時應(yīng)密切監(jiān)測病人。盡管ADA和EASD指南都建議將二甲雙胍作為2型糖尿病的一線用藥，但一些醫(yī)生會把這類新型藥物用作起始單藥治療，對此類情況，建議加上二甲雙胍，因為有研究顯示二甲雙胍可降低胰腺癌風(fēng)險。

會上有人對該研究的研究方法和結(jié)論提出質(zhì)疑，尤其是對AERS數(shù)據(jù)庫的使用，認(rèn)為會帶來報告偏倚。對自發(fā)性報告進行分析無法對已知的胰腺癌風(fēng)險因素（如肥胖、吸煙、家族史、慢性胰腺炎）進行校正，F(xiàn)DA網(wǎng)站也標(biāo)明“AERS不能用于計算美國人群的不良事件發(fā)生率”。

研究者也承認(rèn)，該研究并未對急性和慢性胰腺炎報告進行區(qū)分，而AERS數(shù)據(jù)確實存在局限性，其中包括未報告藥物使用時長，但其優(yōu)勢在于沒有藥廠力量的介入。

就有關(guān)腸促胰島素藥物可能增加癌癥發(fā)生風(fēng)險的問題，EASD給出的態(tài)度是，盡管對這些藥物安全性存在很多疑問需要解決，但目前并沒有明確證據(jù)支持增加發(fā)生癌癥風(fēng)險的觀點，因此無需對這類藥物立即采取行動，患者也不應(yīng)自行停用正在服用的任何藥物，而應(yīng)和醫(yī)生討論治療方案。

【點評】各大指南所給出的治療流程中都將老藥排在前面，這在一定程度上也是出于安全性的考慮。因此，臨床醫(yī)生對于上市不久的新藥在使用時不宜過于積極，還是按照指南的建議去做可能更加穩(wěn)妥。

胰島素用量過大時，試試分兩部位注射

對于胰島素用量超過2 IU/公斤體重的患者來說，單純增加劑量并不能有效控制血糖。而一項波蘭研究發(fā)現(xiàn)，對于存在嚴(yán)重胰島素抵抗、血糖控制差的2型糖尿病患者，將較大的胰島素劑量分開，在兩個部位進行注射，不僅能顯著改善血糖控制，還能提高患者滿意度。

這項前瞻性隨機研究將31名2型糖尿病受試者分別分入單部位（15人）和兩部位（16人）胰島素注射組，他們的平均糖尿病病程11±4年，平均每天的胰島素用量為248±39 IU，血糖控制很差，HbA1c超過8%。

兩部位注射組的患者被要求將胰島素劑量等分在身體兩側(cè)對稱的皮膚部位進行注射。盡管只是對注射方法進行了簡單的改變，研究者卻發(fā)現(xiàn)患者的代謝控制得到顯著改善，12個月后的HbA1c和甘油三酯水平均較基線時顯著降低，患者的滿意度也得到顯著提高。而傳統(tǒng)單部位注射組的HbA1c和滿意度較基線沒有顯著改變。

【點評】這或許的確是個改善血糖控制的好辦法，不僅簡單，而且由于藥物吸收更穩(wěn)定，安全性也會更高。至于注射次數(shù)的增加，相信通過教育和血糖改善的事實會讓患者所接受。

糖尿病一級預(yù)防篇

高蛋白飲食方式再遭打擊

在西方，低碳水化合物、高蛋白質(zhì)飲食（阿特金斯飲食）被認(rèn)為是一種有效的減肥方法而被廣泛應(yīng)用。盡管低碳水化合物、高蛋白質(zhì)和脂肪的飲食在減輕體重和控制血糖方面表現(xiàn)出益處，但已有研究顯示，高蛋白質(zhì)攝入，尤其是動物蛋白（如肉類加工食品），與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。為此，瑞典研究者專門研究了食物種類和組成與2型糖尿病長期風(fēng)險的相關(guān)性。

該研究納入27,140名受試者（年齡45～73歲，其中男性10,550名），入選時均沒有糖尿病。

在1991～2006年間，1,709名受試者診斷2型糖尿病，校正影響因素后，研究者發(fā)現(xiàn)了飲食與糖尿病發(fā)生率的關(guān)系：1）高蛋白質(zhì)攝入、肉類加工食品攝入多與糖尿病風(fēng)險增加相關(guān)，該相關(guān)性與性別無關(guān)；2）碳水化合物的攝入與2型糖尿病風(fēng)險增加無關(guān)，但性別差異顯著，高碳水化合物攝入對男性有保護作用，可降低2型糖尿病風(fēng)險約23%，而對女性無此作用；3）脂肪攝入與糖尿病風(fēng)險無關(guān)，但高脂肪攝入對女性有保護性趨勢；4）無論性別，膳食纖維攝入不增加糖尿病風(fēng)險，但攝入富含膳食纖維的面包和谷類可顯著降低2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險。

研究者認(rèn)為，總體來說，攝入富含纖維素的面包和谷類可保護性地降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險，盡管高蛋白質(zhì)攝入對短期內(nèi)的體重減輕和血糖控制有益，但與2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)。

會上也有人提出，該研究為回顧性研究，且飲食數(shù)據(jù)來自于受試者個人報告，因此具有局限性，雖然高蛋白質(zhì)攝入可能會通過引起低水平炎癥而促進2型糖尿病的發(fā)病，但這種飲食同時也能夠促進體重的減輕，這有可能會抵消掉糖尿病風(fēng)險的增加，想真正確定哪種作用更強，我們需要開展前瞻性研究。

【點評】雖然根據(jù)該研究結(jié)果想讓國外指南的飲食建議做出改變還為時尚早，但至少提示我們在給予病人高蛋白飲食時需慎重，而這與我國的飲食建議（不建議采用高蛋白飲食作為減肥方法）似乎不謀而合。

想減肥請做到每口飯咀嚼30次

日本研究者在對肥胖的非糖尿病個體的研究中發(fā)現(xiàn)，充分咀嚼可以刺激進餐后胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和多肽YY（PYY）這兩種腸道激素的血漿水平升高。該研究小組去年曾在EASD年會上報告了對22名正常體重成人的類似研究，今年年會上則首次揭示了肥胖個體中的這一效應(yīng)。

GLP-1和PYY這兩種激素被證實具有控制血糖、甘油三酯和體重水平的作用。在正常個體中，兩種激素的血漿水平在餐后會升高，當(dāng)然還伴隨著胰島素水平的升高，從而維持血糖的穩(wěn)定。納入該研究的9名受試者（5名為男性）平均年齡41歲，平均BMI27.2±0.4（在日本，BMI超過25被認(rèn)為肥胖），平均空腹血糖99±2 mg/dl，平均血壓124/77 mmHg。

禁食12小時后，受試者在早上攝入實驗餐（用時20分鐘），每口食物咀嚼5次。次日，受試者被要求每口食物咀嚼30次。實驗餐包括面包、人造黃油、一個煮雞蛋、水煮蔬菜、一根香蕉和牛奶（總熱量630千卡）。餐前和餐后1小時檢測血漿GLP-1和PYY水平。

研究發(fā)現(xiàn)，對于這兩種激素的餐后水平來說，咀嚼30次后的水平要顯著高于咀嚼5次后的水平。研究者猜測，充分咀嚼在控制肥胖者體重方面可能具有顯著的臨床作用，然而充分咀嚼使得兩種激素分泌增加的具體機制尚不清楚。

說明：研究者之所以選擇咀嚼30次作為標(biāo)準(zhǔn)，是因為在日本，咀嚼30次是政府所推薦的預(yù)防肥胖的方法。

【點評】我們總告訴病人要細嚼慢咽，這樣可以讓你更快的產(chǎn)生飽感而避免進食過量，但卻一直沒有一個具體的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，該研究或許給了我們很好的提示。不過，我們還是期待有更長時間的隨訪研究，以進一步證實“細嚼慢咽”這個簡單的行為方式對2型糖尿病以及糖尿病前期患者所起的作用。

糖尿病二級預(yù)防篇

服藥方法變一變，治療效果大不同

阿司匹林被作為糖尿病患者心血管事件二級預(yù)防的必需品，但是其對心血管事件一級預(yù)防的效果卻并未得到充分證實，這可能與其血小板抑制作用不充分有關(guān)。為此，意大利研究者調(diào)查了血糖控制以及其他可能造成低劑量阿司匹林無法24小時充分抑制血栓素A2的因素。

該調(diào)查選取了100例每天服用100mg阿司匹林的2型糖尿病患者，在服用阿司匹林后12～24小時內(nèi)，研究者會每3小時檢測一次受試者的血栓素B2（血栓素A2的水解產(chǎn)物，血小板COX-1活性的標(biāo)志物），以此評估COX-1活性的動態(tài)恢復(fù)情況。此外，受試者中的46位患者需接受24小時持續(xù)血糖監(jiān)測，其中33位COX-1恢復(fù)速度最快的患者被隨機分入阿司匹林100mg/日（n=11）、200mg/日（n=11）或100mg Bid（n=11）組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于傳統(tǒng)的阿司匹林100mg/日方案，100mg一天兩次方案對COX-1活性的抑制作用最好，200mg/日方案次之。

研究者推測，阿司匹林一天兩次能夠避免在一天一次方案中見到的血栓素B2抑制不充分，并建議開展大型隨機臨床試驗來檢驗該方案的安全性和有效性。

此外，研究者還擔(dān)心阿司匹林一天兩次方案的治療依從性問題，因此認(rèn)為應(yīng)開發(fā)200mg規(guī)格的阿司匹林緩釋制劑。不過也有人認(rèn)為，對于原本每天就需要服用多種藥物的2型糖尿病患者來說，再多服一次藥并不是什么大問題。

目前，美國、歐洲等指南仍推薦每天服用一次阿司匹林。因此，今后還需要進一步的研究來證實將服用阿司匹林次數(shù)增加一次的小改變是否會在心血管終點上產(chǎn)生明顯的差異。

【點評】藥物怎么吃和什么時候吃確實會影響效果，例如，最近有研究顯示，降壓藥晚上服用可能就比早上服用更好。

別讓心臟因血糖控制差而衰竭

糖尿病人群的心衰風(fēng)險比普通人群高2.5倍，然而以往我們更多的目光放在了降糖對缺血性心臟病的作用上，忽視了心衰問題的嚴(yán)峻形勢。來自瑞典的一項全國性研究顯示，在納入研究的八萬多名2型糖尿病患者中，超過13%的人曾因心衰住院，而且住院風(fēng)險因HbA1c控制水平而異。相比于HbA1c＜6%的患者，HbA1c≥10%的患者因心衰住院的風(fēng)險增加1.4倍，而HbA1c處于6%～7%或7%～8%的患者因心衰住院風(fēng)險未見顯著增加?？傮w來說，HbA1c每升高1個單位，心衰風(fēng)險增加12%，而男性、高齡和糖尿病病程長會進一步增加心衰風(fēng)險。

HbA1c (%) 風(fēng)險比 95% CI<6 (對照) 1 --6～7 0.95 0.83～1.08 7～8 1.05 0.92～1.20 8～9 1.22 1.06～1.41 9～10 1.50 1.27～1.77＞10 2.40 1.99～2.89

會上有人提出，他汀類的廣泛應(yīng)用使得冠心病患者壽命延長，是否也在一定程度上造成了心衰診斷數(shù)量的增加。對此，研究者認(rèn)為這個理由可能并不能解釋研究結(jié)果。

【點評】對于心血管并發(fā)癥，我們不能只關(guān)注于那些可能致命的疾病（如心梗），對于同樣會影響病人生活質(zhì)量和增加醫(yī)療費用的相對較“溫和”的疾病（如心衰）也應(yīng)該給予重視。