盤點肥胖治療用藥

韋伯科 等

背景

肥胖會導(dǎo)致新陳代謝異常和心血管疾病，大大增加中風(fēng)、冠心病和心肌梗死的風(fēng)險。西方的飲食習(xí)慣加上久坐的生活方式，使全球范圍內(nèi)的肥胖患病率以及相關(guān)死亡率持續(xù)增加。據(jù)WHO報告，2008年全球成人肥胖者為500萬，預(yù)計到2015年將上升到700萬。就治療肥胖而言，飲食和運動仍然是最常用的策略，但遺憾的是，這種方法已證明在大多數(shù)情況下無效。因此，我們?nèi)匀恍枰行У臏p肥藥物出現(xiàn)。

美國FDA于2007年修訂的減肥藥物審批條件包括：使用減肥藥物治療1年后，至少比對照組的平均體重減少5%；或者，經(jīng)減肥藥物治療后，至少有35%的受試者體重下降幅度達(dá)到5%或以上。歐洲藥品管理局（EMA）的要求和FDA一致，即，經(jīng)減肥藥物治療1年后，平均體重減少10%或以上；另外EMA還要求在停止減肥藥物治療后能防止體重增加。值得注意的是，這兩個機(jī)構(gòu)還呼吁進(jìn)一步減少減肥藥物的副作用，因為這些藥物增加心血管疾病風(fēng)險，而且還超過了其本身帶來的減肥益處。

因此，本文回顧了目前可用的減肥藥物，陳述了一些減肥藥物失敗的原因，并討論了未來減肥新藥的發(fā)展戰(zhàn)略。

可用于治療肥胖的藥物

減肥的關(guān)鍵點是：減少熱量攝入（降低食物吸收或降低食欲）、增加熱量消耗、或兩者。當(dāng)前的減肥藥物可分為四大類：作用于外周靶點的藥物，主要目的是降低消化率；起平衡調(diào)節(jié)作用的藥物，主要目的是平衡能量，又可分為作用于中樞和外周2類；最后一類是抑制食物攝入量的藥物，該類藥物通過大腦的獎賞中心來達(dá)到減肥的作用。

作用于外周靶點的藥物

奧利司他

奧利司他（orlistat）是自2010年西布曲明撤市后唯一被批準(zhǔn)的減肥藥。該藥物屬于特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，直接阻斷人體對食物中脂肪的吸收，攝入的熱量和脂肪一旦小于消耗，體內(nèi)脂肪減少，從而達(dá)到減重的目的。

幾項隨機(jī)臨床試驗結(jié)果表明，和單獨使用飲食干預(yù)或運動干預(yù)減肥相比，奧利司他（120mg/day，1天3次）可以使體重減輕約2～4kg。該藥物最常見的副作用是腹瀉、脹氣、腹脹、腹痛和消化不良。最近FDA批準(zhǔn)要求在奧利司他標(biāo)簽內(nèi)包含一個額外的“可能致嚴(yán)重肝損傷”警告，因為在藥物不良事件報告系統(tǒng)顯示該藥可能導(dǎo)致肝衰竭事件?？傊?，抑制葡萄糖苷酶（阿卡波糖和米格列醇）和這種抑制營養(yǎng)物質(zhì)吸收的減肥藥物，對體重的影響不是很大。

起平衡能量作用的藥物

大腦對能量（攝入和消耗）的平衡作用，來自大腦自身的彌漫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。大腦對營養(yǎng)的任何波動，都會產(chǎn)生協(xié)調(diào)性的回應(yīng)信號，以維持能量平衡。這種回應(yīng)包括食欲的改變和/或熱量消耗的改變。

在過去的十年中，減肥藥物的主要靶點是，能量調(diào)節(jié)回路以及相關(guān)的飽足感激素和神經(jīng)遞質(zhì)（圖1）。盡管如此，目前并沒有特別針對這些回路的減肥藥物。事實上，由于安全性問題，該類減肥藥物已退出市場。目前針對CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的減肥藥物正處于臨床早期試驗階段。

抑制食物攝入量的藥物

目前各種潛在增加飽腹感的藥物，治療的靶點是下丘腦核神經(jīng)回路。大鼠下丘腦切除試驗顯示，下丘腦是攝食量調(diào)控的關(guān)鍵。另外，此途徑似乎還與營養(yǎng)狀況（如，循環(huán)脂肪酸和瘦素濃度）相關(guān)，脂肪酸和瘦素可以在大腦弓狀核被檢測到（圖1）。眾所周知，瘦素可增強(qiáng)神經(jīng)元表達(dá)原阿片黑皮素（POMC），同時抑制神經(jīng)元表達(dá)神經(jīng)肽Y（NPY）。NPY主要參與攝食行為、心血管活動、垂體分泌等生理功能的調(diào)節(jié)。

POMC神經(jīng)元反過來刺激α-黑素細(xì)胞刺激素（α- MSH）釋放以及黑皮素皮素4受體（MC4R）基因的活化，進(jìn)而導(dǎo)致食物攝入量減少和熱量消耗增加。與此相反，NPY受體（NPY受體有Y1、Y2、Y3 、Y4 、Y5和Y6六種亞型）中的Y1和Y5活化，導(dǎo)致食物攝入量增加和熱量消耗減少。NPY表達(dá)的神經(jīng)元還釋放刺鼠相關(guān)肽(AgRP)，AgRP是一種在人及129/SV小鼠下丘腦和腎上腺表達(dá)的一種重要食欲肽，是MC4R的內(nèi)源性拮抗劑。

許多中樞表達(dá)的神經(jīng)肽受體，在外周組織也有表達(dá)，因此，這些受體的激動劑或拮抗劑，不能假設(shè)僅僅是通過中樞機(jī)制作用來達(dá)到減肥效果的。

1.黑皮素4受體激動劑（MC4R）

眾所周知，黑皮素4受體是調(diào)節(jié)食欲的關(guān)鍵。MC4R基因缺陷是造成人類肥胖最常見的原因。至少在理論上，MC4R激動劑可使MC4R基因缺陷肥胖者的體重下降。但是，默克公司研制的一種口服MC4R激動劑，二期臨床試驗結(jié)果并沒有顯示該藥物對熱量攝入有顯著降低作用，當(dāng)然也沒有使體重有顯著下降的作用。并且，該藥物高劑量時會產(chǎn)生惡心和嘔吐的副作用。據(jù)默克公司的報告，該藥物還增加動物的血壓水平。研究人員認(rèn)為：“綜合考慮，MC4R激動劑在耐受劑量，不太可能提供臨床上所要求的減肥作用?！?/p>

圖1 大腦對能量攝入和消耗的平衡作用

2.以血清素系統(tǒng)為靶點的減肥藥物

在下丘腦弓狀核，血清素（即5羥色胺）信號似乎能夠調(diào)節(jié)NPY/AGRP和POMC神經(jīng)元的活性。以5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)為靶點的減肥藥物，包括β-苯乙胺、去甲腎上腺素和腎上腺素，它們通過去甲腎上腺素、多巴胺和羥色胺的神經(jīng)遞質(zhì)來作用。已發(fā)現(xiàn)5-羥色胺受體有14種亞型，其中5-HT1B、5-HT2C和5 - HT6受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。因為5羥色胺系統(tǒng)和體重調(diào)節(jié)相關(guān)，人們對這個領(lǐng)域有著特別的興趣。激活這些受體亞型，無論是直接使用受體激動劑，還是間接通過增加內(nèi)源性5 羥色胺的活性來作用，都會導(dǎo)致食物攝入量的減少，而減少5羥色胺受體活性則產(chǎn)生相反的效果。

3.再攝取抑制劑

西布曲明是1997年由美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入市場的第一個去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑。心血管方面的副作用被關(guān)注地相當(dāng)早，但是完成較大規(guī)模和較長時間的研究來確認(rèn)這一副作用，花了13年的時間。SCOUT試驗（Sibutramine Cardiovascular Outcomes），納入了10,000名存在心血管疾病既往史的受試者，隨訪3.4年后發(fā)現(xiàn)，和安慰劑組（10%）相比，西布曲明組（11.4%）的心血管疾病風(fēng)險顯著增加（P =0.02）。基于這一結(jié)果，西布曲明已從歐洲和美國市場撤回。

4.5-HT受體激動劑和拮抗劑

在體重調(diào)節(jié)方面，人們對5-HT受體中的三種亞型特別感興趣：5-HT1B、5-HT2C和5-HT6受體。有證據(jù)表明，5-HT1B受體激動劑降低嚙齒類動物的食物攝入量。然而，目前用于治療偏頭痛的5-HT1B受體激動劑，有心血管方面的副作用（如，胸痛，心肌梗死），因此該類藥物用于減肥，需要進(jìn)一步進(jìn)行評估。

嚙齒類動物研究結(jié)果顯示，選擇性5-HT6受體拮抗劑和部分激動劑有希望產(chǎn)生有效的減肥效果。它們的耐受性良好。目前，以5-HT6受體為靶點的藥物，主要用于老年癡呆癥的潛在治療。而此類藥物在用于治療肥胖之前，需要進(jìn)一步確定5-HT6受體在能量平衡中的作用。

5-HT2C受體類似物在治療肥胖方面能夠表現(xiàn)特殊的益處。芬氟拉明以及更有活性的右旋芬氟拉明，在20世紀(jì)80年代和90年代使用廣泛，但幾個月后出現(xiàn)了顯著的臨床問題，即一種罕見的但卻通常是致命的并發(fā)癥，肺動脈高壓。此類藥物產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物D-norfenfluramine（一種強(qiáng)力5-HT2C受體激動劑）使體重下降。與嚙齒類動物研究結(jié)果一致，在人類，右旋芬氟拉明抑制食欲的活性，可被非選擇性的5 - HT2C受體拮抗劑減弱。因此，芬氟拉明和芬特明的組合，在20世紀(jì)90年代中期被廣泛應(yīng)用；這一組合可以非常有效地抑制食欲，進(jìn)而導(dǎo)致體重下降約10%。右旋芬氟拉明被證明和心臟瓣膜病以及肺動脈高壓有相關(guān)性后，該組合于1997年退出市場。

5.神經(jīng)肽Y受體拮抗劑

增加下丘腦神經(jīng)肽Y（NPY）受體Y1和Y5的活性，可增加食欲。因此，這些受體拮抗劑，可用來抑制食欲。默克公司研制了Y5受體拮抗劑的口服制劑；然而，一項為期52周的多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，和安慰劑組相比，Y5受體拮抗劑治療組受試者的體重下降程度只平均多出1.6kg。

Y2受體在突觸前表達(dá)，激活這種受體被認(rèn)為可以抑制NPY的釋放，進(jìn)而減少食物的攝入量。PYY3-36是一種可以抑制食欲的激素，在腸道中釋放，以平衡餐后的能量消耗。PYY3-36的這種作用，被認(rèn)為是通過激活下丘腦弓狀核和迷走神經(jīng)的Y2受體來完成的。肥胖者的PYY3-36水平偏低，而且其抑制食欲的作用在肥胖者體內(nèi)也存在，因此，PYY3-36是一個具有吸引力的減肥治療靶點。幾項基于人類的研究結(jié)果表明，無論偏瘦還是肥胖者，單劑量靜脈注射和輸注PYY3-36，可導(dǎo)致食欲和食物攝入量降低30%以上。但是，II期臨床試驗結(jié)果顯示，PYY3-36（滴鼻劑）可使血壓急劇上升，并且，該藥物低劑量時減肥無效，高劑量時又產(chǎn)生惡心和嘔吐的副作用。雖然對于所有的食欲抑制劑而言，惡心都是一個常見的副作用。

NPY與NPY受體在大腦和外周組織內(nèi)都有廣泛表達(dá)，并已知在學(xué)習(xí)記憶和心肌細(xì)胞的興奮收縮耦合功能中起著作用；因此，任何以此系統(tǒng)為靶點的藥物，可能都存在無法預(yù)料的副作用。

6.胰高血糖素樣肽1

中樞性胰高血糖素樣肽（GLP-1受體在下丘腦的室旁核、弓狀核和視上核均有表達(dá)。GLP-1由腸道L細(xì)胞合成并隨多肽YY和胃泌酸調(diào)節(jié)素一同釋放，其血濃度可于餐后迅速升高并維持幾小時。同胃泌酸調(diào)節(jié)素和糖依賴性胰島素釋放肽一樣，GLP-1還可充當(dāng)一種腸降血糖素，可于餐后刺激胰島素分泌。除了通過胰腺發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的作用外，其活性形式還有降低攝食量的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)切斷或下丘腦和腦干離斷后的動物外周給與GLP-1后，食欲降低的效果減弱。

在2型糖尿病患者，皮下輸注GLP-1可使體重下降，糖代謝可獲得改善。因此，以GLP-1受體為靶點的減肥藥物具有吸引力。GLP-1受體激動劑已被批準(zhǔn)用于2型糖尿病的輔助治療，但目前沒有被批準(zhǔn)用于治療肥胖。有薈萃分析顯示，艾塞那肽（exenatide）除了降低血糖水平外，還有降低體重的作用。

最近推出的第二種GLP-1類似物，利拉普肽（liraglutide），在歐洲已用于2型糖尿病的治療，結(jié)果顯示，其降糖效果優(yōu)于艾塞那肽，而且和艾塞那肽有相似的減肥效果。

所有的GLP-1類似物在高劑量時，最常見的副作用是惡心和嘔吐。

胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）也是一種內(nèi)源性GLP-1受體激動劑。OXM對胃腸道的作用包括：抑制胃腸消化液分泌、延緩胃排空以及抑制胰腺外分泌。和GLP-1一樣，OXM可降低大鼠攝食量，增加熱量消耗。OXM被認(rèn)為也是一種胰高血糖素受體激動劑。在人類肥胖者，靜脈滴注OXM可減少食物的攝入，增加熱量消耗，進(jìn)而導(dǎo)致體重下降。給與偏瘦的患者靜脈輸入OXM，可降低食欲但不會引起惡心也不會導(dǎo)致厭食。

有研究顯示，GLP-1受體基因敲除小鼠給予OXM后并無食欲下降的表現(xiàn)?，F(xiàn)認(rèn)為，OXM雖然和GLP1在降低攝食量方面有相同功效，但是其刺激胰島素釋放的作用不如GLP-1。

作用于中樞靶點的藥物

減少食物攝入量的第二種方法是控制大腦的獎賞回路。獎賞回路可被高熱量的可口食物激活，在營養(yǎng)不足和減肥的情況下也可被激活?？刂篇勝p回路的藥物，可控制食物的攝入量。然而，成癮行為和行為動機(jī)被認(rèn)為也涉及到這個回路，因此，以此回路為靶點的藥物，可能會帶來情緒和行為上的嚴(yán)重后果。

大麻素受體（CB1）拮抗劑

內(nèi)源性大麻素是一種脂類依賴性神經(jīng)傳遞因子，接受花生四烯酸的傳入信號后激動大麻素受體（CB）。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CB1激活后可引起多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺，還可以通過調(diào)節(jié)下丘腦促食欲神經(jīng)肽和抑食欲神經(jīng)肽的表達(dá)來影響食欲和能量代謝，最終引起食欲增加。

CB1受體拮抗劑，利莫那班，雖然可使肥胖患者的內(nèi)臟脂肪含量、腹圍以及其他代謝綜合征指標(biāo)有明顯改善，但是調(diào)查顯示，服用該藥物后可能會導(dǎo)致神經(jīng)精神異常（如，抑郁、自殺傾向、癲狂癥）。因此，生產(chǎn)廠商無法提供該藥物安全性方面的足夠證據(jù)，導(dǎo)致該藥物未進(jìn)入市場。

減肥藥物的復(fù)方制劑

作用于中樞靶點的藥物單一治療，很少使體重下降5%以上；因此，在能量平衡調(diào)控途徑中選擇多靶點治療，已經(jīng)成為潛在的更安全更有效的策略。以大腦獎賞回路為靶點的聯(lián)合藥物治療，目前主要包括Qnexa和Empatic。

Qnexa是芬特明（phentermine）和托吡酯（topiramate）的復(fù)方制劑，被認(rèn)為對減肥有效。EQUATE試驗（涉及756名肥胖者，分為Qnexa組和安慰劑組，為期28周）、EQUIP試驗（涉及1，267名病態(tài)肥胖者，分為Qnexa組和安慰劑組，為期52周）和CONQUER 試驗（涉及2，487名超重和肥胖者，伴有高血壓、高膽固醇或2型糖尿病，分為Qnexa組和安慰劑組，為期52周）的結(jié)果都顯示Qnexa組的體重下降顯著；試驗期間還評估了精神情緒情況，結(jié)果顯示，并沒有出現(xiàn)抑郁癥或自殺傾向的證據(jù)。然而，18%的受試者在高劑量治療時退出研究，原因是出現(xiàn)了輕微的副作用（如，手和足部刺痛，頭痛，便秘），約40%的受試者因各種原因沒有最終完成研究。事實上，在最高劑量時，治療組受試者發(fā)生抑郁、焦慮和睡眠障礙（受試者退出研究的原因）的比例比安慰劑組高出7倍。美國FDA于2010年11月要求提供任何Qnexa相關(guān)的出生缺陷或心血管不良事件的數(shù)據(jù)；如果能夠提供令人滿意的安全方面的數(shù)據(jù)，該藥可能會在不久的將來給予批準(zhǔn)上市。

Empatic是佐尼沙胺(zonisamide)加安非他酮(bupropion) 的復(fù)方制劑，已經(jīng)過了II期臨床試驗的評估。批準(zhǔn)用于抑郁癥和戒煙的安非他酮，可以使肥胖者（無論有無抑郁癥）的體重顯著減少（和安慰劑相比）。作為抗抑郁藥，安非他酮已被證明具有臨床上的有效性和良好的耐受性，并且沒有潛在的濫用風(fēng)險。佐尼沙胺導(dǎo)致體重下降的機(jī)制目前尚不清楚。一項研究納入18名肥胖婦女，為期12周，分為佐尼沙胺單藥治療組和佐尼沙胺（4周內(nèi)劑量從100mg增加到400mg）和安非他酮（2周后開始劑量從100mg增加到200mg）聯(lián)合治療組。結(jié)果顯示，佐尼沙胺單藥治療組的體重降低2.9kg（3.1%），聯(lián)合治療組的體重降低7.2kg（7.5%）。佐尼沙胺單藥治療組受試者的耐受性相對較差，其中有44%因副作用（疲勞、講話困難、嗜睡、惡心、腹瀉）而退出研究，而聯(lián)合治療組的耐受性相對較好，只有22%退出研究。隨后的一項雙盲安慰劑對照試驗，為期24周，佐尼沙胺單藥治療組分為兩種劑量（120mg和360mg）、聯(lián)合治療組（佐尼沙胺劑量和單藥治療組相同，安非他酮劑量為360mg）以及安慰劑組；結(jié)果顯示，佐尼沙胺單藥治療組，劑量為120mg時體重下降3.2%，劑量為360mg時體重下降5.3%；安慰劑組體重下降1.4%。Empatic（含有120mg佐尼沙胺），可使體重下降6.1%，而把Empatic中的佐尼沙胺劑量增加至360mg時體重下降7.5%。整體而言，受試者體重下降5%以上的百分比，在Empatic高劑量時為60.4%，Empatic低劑量時為46.9%；受試者體重下降10%以上的百分比，在Empatic高劑量時為32.3%，Empatic低劑量時為24.7%。安非他酮和佐尼沙胺主要的不良事件包括頭痛、嗜睡、失眠和惡心。應(yīng)該指出，無論患者是否有高血壓既往史，安非他酮都存在潛在的嚴(yán)重高血壓副作用。高劑量安非他酮（400～500mg）引起心臟病患者的血壓上升但對心率沒有影響；安非他酮300mg/day低劑量時，血壓和心率都沒有顯著變化。雖然安非他酮的心血管方面的副作用似乎是溫和的，但它不能被推薦給有心臟疾病的患者。

作用于外周靶點的藥物

1.腸道相關(guān)肽

腸道餐后可釋放幾種降低食欲的肽，人們對此很感興趣。一些證據(jù)表明，減肥手術(shù)（尤其是胃旁路手術(shù)）能夠迅速降低患者的食欲并使糖代謝狀況獲得改善，并可降低體重，這些減肥手術(shù)的特點，至少部分可能和餐后腸道激素的幾個腸肽活性增加有關(guān)，這幾個腸肽包括：GLP1、PYY和胃泌酸調(diào)節(jié)素。這些激素類似物在中樞和外周可能都有相關(guān)的受體存在。

2.CB1受體拮抗劑

新一代外周CB1受體拮抗劑已開發(fā)，其特點是不能穿透血-腦屏障，因此避免了該藥物的中樞性作用。外周CB1活性增加可使食物攝入量增加，因此外周CB1受體拮抗劑可能會使體重有所下降。外周CB1受體拮抗劑也被認(rèn)為有利于熱量消耗。幾項相關(guān)的臨床試驗正在進(jìn)行中。

3.治療肥胖相關(guān)并發(fā)癥的藥物

不僅有利于體重下降，而且有利于代謝平衡和心血管疾病控制的新藥，正吸引著人們的興趣。治療肥胖的最主要的目的，不僅在于減少體重，更在于減少肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。

胰淀素（amylin）和其他胃腸激素相似，餐后可迅速釋放。它可有效抑制胰高血糖素的釋放并可減緩胃排空。長期使用胰淀素的患者，可導(dǎo)致食欲降低，有證據(jù)表明可直接作用于腦干。普蘭林肽（pramlintide）屬于胰淀素類似物。該藥物已被批準(zhǔn)用于1型和2型糖尿病患者。該藥物通過延遲腸胃蠕動來降低食欲和食物攝入量。一項旨在審查普蘭林肽治療肥胖的效果的隨機(jī)試驗，為期16周，結(jié)果顯示，受試者平均體重降低3.7%，降低幅度在5%以上的受試者比例至少占31%。目前有2種胰淀素類似物減肥藥物正在研發(fā)中，如，第二代胰淀素類似物davalintide，一種普蘭林肽和美曲普?。╩etreleptin）的復(fù)方制劑。此藥估計可以恢復(fù)肥胖者瘦素的敏感性。事實上，已證明，和單藥治療相比，該復(fù)方制劑治療20周后患者的體重下降幅度更大。

普蘭林肽最常見的不良事件包括：低血糖、惡心、厭食和嘔吐。一項安慰劑對照研究結(jié)果顯示，普蘭林肽雖然在整體水平?jīng)]有表現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件的增加；然而，在普蘭林肽治療后的第4周，嚴(yán)重低血糖事件增加，特別是在1型糖尿病患者。

4.AMPK 受體調(diào)節(jié)劑和PPAR拮抗劑

AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是真核生物中廣泛存在的一種蛋白激酶,主要協(xié)調(diào)代謝和能量的需要。AMPK在空腹?fàn)顟B(tài)下被激活，可增加脂肪酸氧化、葡萄糖攝取和糖酵解，抑制脂肪酸和糖原合成。最近，AMPK還被證明有調(diào)節(jié)食欲、控制能量代謝的作用。AICAR是AMPK的特異性激動劑，可在肌肉和脂肪組織中刺激AMPK活化和葡萄糖攝取?；罨腁MPK進(jìn)入第三腦室或直接進(jìn)入下丘腦室旁核，已被證明可顯著增加食物攝入量。與此相反，抑制下丘腦中AMPK的表達(dá)，可以減少食物攝入量和降低體重。這些實驗研究結(jié)果表明，外周組織AMPK的活化可能有助于肥胖者的熱量消耗，而抑制中樞AMPK的表達(dá)可能有助于對食欲的抑制。

PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體-γ拮抗劑也被認(rèn)為具有潛在的治療肥胖的作用。已知PPAR-γ可調(diào)節(jié)脂肪酸的儲備和糖代謝。激活PPAR-γ基因可刺激脂肪吸收和脂肪細(xì)胞的生成。有研究結(jié)果顯示，PPAR-γ基因敲除小鼠喂食高脂肪飲食后，無法產(chǎn)生脂肪組織。在小鼠模型，PPAR-γ拮抗劑治療10周后，體重增加幅度顯著下降。這些早期的研究結(jié)果表明，PPAR-γ拮抗劑可能具有治療肥胖的潛力。

5.G 蛋白偶聯(lián)受體激動劑

G蛋白偶聯(lián)受體（GPR119）被認(rèn)為是治療糖尿病和肥胖癥的新靶點。GPR119主要在胰島β-細(xì)胞和胃腸道組織中表達(dá)。油酰乙醇胺（oleoylethanolamide）被認(rèn)為是有效的內(nèi)源性GPR119受體激動劑。GPR119與激動劑結(jié)合后,通過cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素和腸肽激素的分泌，改善血糖水平。除了其降血糖的作用以外，GPR119受體激動劑似乎也有利于體重的下降。然而，這些影響能量平衡的潛在機(jī)制，仍有待證明。

6.SGLT2抑制劑

另一個對體重有潛在影響的降糖新藥，就是SGLT2（鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2）抑制劑。大量臨床試驗表明，SGLT2抑制劑能有效抑制腎近端小管內(nèi)SGLT2的活性，進(jìn)而抑制原尿中葡萄糖的重吸收，使尿液中葡萄糖的排出量增多，最終有效降低血糖水平。

目前，SGLT2抑制劑口服制劑已在研發(fā)中。據(jù)報道，在肥胖糖尿病嚙齒類動物，此類藥物可導(dǎo)致尿糖排泄量顯著增加，血糖和體重顯著下降。該類藥物常見的副作用是生殖道感染和泌尿道感染。

綜上所述，SGLT2抑制劑可以作為一種新型的降糖藥和減肥藥，但需要長期的臨床試驗以確定其在糖尿病患者中的安全性。

專家評論及展望

由于肥胖是影響人類健康最大的流行病，因此研發(fā)具有更高耐受性和更好效果的減肥藥物無疑是很重要的。對能量代謝平衡生理機(jī)制和肥胖病理機(jī)制的深入了解，將會會研發(fā)選擇更高、目標(biāo)性更強(qiáng)的藥物不斷提供理論依據(jù)。能量代謝平衡是機(jī)體一種非常重要的生理穩(wěn)態(tài)，因此在這一系統(tǒng)中有很多相關(guān)的代償機(jī)制，這些機(jī)制對維持正常體重起著重要的作用。隨著更多藥物的出現(xiàn)，聯(lián)合用藥或改變給藥途徑可能對上述問題的解決有所幫助。以往一些減肥藥都存在無法避免的安全性問題。然而，在大多數(shù)情況下，提高藥物的安全性同時意味著減肥療效的降低。因此，未來幾年，我們能夠期待的減肥方法又是什么呢？

胃束帶術(shù)是一種限制性手術(shù)，F(xiàn)DA專家小組已批準(zhǔn)用于BMI在35～40kg/m2且沒有合并癥以及BMI 在30～35kg/m2且有合并癥的患者。這表明，胃束帶術(shù)可能是治療肥胖的一個轉(zhuǎn)折點。事實上，目前從顯效性和持久性方面考慮，治療肥胖的最佳方法是外科手術(shù)，它可以使患者保持減肥效果。然而，手術(shù)治療的費用較高，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險較高，這個也是我們必須考慮的。

在這個領(lǐng)域，尚需進(jìn)一步進(jìn)行針對肥胖的研究。考慮到已有的減肥藥物不可避免的副作用以及減肥手術(shù)固有的局限性，我們期望能夠研發(fā)出安全有效的減肥藥物。