肥胖在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中扮演的角色

卡洛琳

引言

如果BMI在25 kg/m2以上，2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)隨著BMI的增加而成倍增加。雖然身體任何部位存在多余的脂肪，都或多或少和2型糖尿病以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但是一般認(rèn)為，累積的腹部脂肪（“中心性”肥胖），或者描述為增加的腰臀比，是2型糖尿病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，且和肥胖程度無(wú)關(guān)。過(guò)多的脂質(zhì)沉積在肌肉和肝臟也會(huì)增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)，就多余的脂肪組織增加胰島素抵抗和2型糖尿病進(jìn)展的機(jī)制問(wèn)題，我們進(jìn)行了回顧性探討。

脂毒性和2型糖尿病

脂毒性是肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的一個(gè)重要鏈接點(diǎn)。脂毒性指的是，除脂肪組織以外的其他組織，因長(zhǎng)期暴露于偏高濃度脂肪酸和過(guò)剩的脂質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)胞損害；在肥胖者，多余的脂肪組織往往是脂肪酸濃度增加的供應(yīng)源。眾所周知，過(guò)度肥胖，不僅可以促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生或增加其嚴(yán)重程度，而且還可促進(jìn)IGT和2型糖尿病的進(jìn)展。事實(shí)上，約三分之二到四分之三的糖尿病患者，有嚴(yán)重肥胖既往史或肥胖所致的長(zhǎng)期脂質(zhì)過(guò)剩既往史，這些都是2型糖尿病最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。

致糖耐量受損和2型糖尿病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：⒈超重或肥胖，⒉其他的“代謝綜合征”癥狀，尤其是高血壓，⒊糖尿病和/或肥胖家族史，⒋妊娠糖尿病或其他類型高血糖既往史，⒌易患族裔，⒍存在動(dòng)脈粥樣硬化癥，⒎出生體重低，胎兒/新生兒期營(yíng)養(yǎng)差，⒏使用過(guò)致糖尿病的藥物，⒐反復(fù)感染和持續(xù)應(yīng)激，⒑微量白蛋白尿，⒒吸煙，⒓年老。

肥胖的產(chǎn)生

遺傳易感性和環(huán)境因素（生活方式）的相互作用共同影響能量平衡，熱量過(guò)剩最終可導(dǎo)致肥胖?，F(xiàn)已確認(rèn)了一些罕見的單一因素可導(dǎo)致重度肥胖，如，在瘦素介導(dǎo)的細(xì)胞皮質(zhì)素（POMC）途徑中，黑皮素4受體(MC4R)基因突變。此途徑指的是，瘦素可促進(jìn)POMC生成α－促黑激素(α－MSH)，后者作用于MC4R可起到抑制食欲的作用。肥胖的遺傳易感性可能是常見的。

圖1 影響脂肪含量的因素

葡萄糖-脂肪酸循環(huán)

循環(huán)脂肪酸的來(lái)源增加，是過(guò)剩的脂質(zhì)阻礙糖代謝的主要途徑之一。長(zhǎng)期的能量過(guò)剩，和甘油三酯存儲(chǔ)增加相關(guān)。這擴(kuò)大了脂肪的存儲(chǔ)量，增加了肥大脂肪細(xì)胞的比例（圖1）。胰島素敏感性正常時(shí)，胰島素可抑制激素敏感脂肪酶（HSL）的活性，進(jìn)而減少脂肪分解，這反過(guò)來(lái)又可抑制脂肪酸進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。HSL是一種細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪酶，能夠水解甘油三酯(TG)、甘油二酯(DG)、單?；视?、膽固醇酯以及其它脂質(zhì)和水溶性基質(zhì)。HSL水解TG和膽固醇酯底物的活性受可逆的磷酸化作用調(diào)控。

然而，脂肪細(xì)胞在數(shù)量上增加的背景下，其對(duì)胰島素抗脂肪分解作用的敏感性降低，最終導(dǎo)致循環(huán)脂肪酸水平增加。脂肪酸可被肝臟和肌肉攝取以作為能量來(lái)源（和葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)）。因此，葡萄糖-脂肪酸循環(huán)的平衡被打破，會(huì)增加脂肪酸的利用率和氧化率，同時(shí)減少了葡萄糖的利用率。產(chǎn)生的脂肪酸代謝物，可損害細(xì)胞內(nèi)胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)途徑，減少肌肉中的胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。肝臟可利用脂肪酸氧化產(chǎn)生的能量進(jìn)行葡萄糖生產(chǎn)（糖異生），脂肪酸代謝產(chǎn)物可阻礙正常的胰島素作用，這里的胰島素作用是指胰島素抑制糖異生的作用。

因此，葡萄糖-脂肪酸循環(huán)的平衡被打破，增加的脂肪酸水平可增加胰島素抵抗和高血糖。

異位脂肪

肌肉攝取過(guò)多的循環(huán)脂肪酸（或被描述為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)多），經(jīng)常以甘油三酯形式儲(chǔ)存在肌肉組織中，或被用于額外的β-氧化。然而，已知2型糖尿病和線粒體質(zhì)量的降低有關(guān)，因此過(guò)多的脂肪酸以非氧化途徑轉(zhuǎn)化為其他形式，如，甘油二酯和酰胺。這兩種脂肪酸代謝物，可激活蛋白激酶C（PKC）亞型，后者可促進(jìn)胰島素信號(hào)通路中絲氨酸磷酸化，例如，PKC亞型作用于胰島素受體底物（如，IRS-1，IRS-2），進(jìn)而降低它們的信號(hào)活性。這可部分歸因于脂毒性效應(yīng)，后者可阻礙GLUT4葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜，進(jìn)而降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)（圖2）。就攝取葡萄糖的比例而言，骨骼肌占70%以上，脂肪組織占約10%，肌肉組織中存在胰島素抵抗，是肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗特征之一。

圖2 遺傳和環(huán)境因素對(duì)胰島素抵抗的影響

多余的脂肪沉積在肝臟中（脂肪肝）還能損害胰島素信號(hào)。這可能也類似于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)多導(dǎo)致的胰島素信號(hào)早期中斷，但是，肝臟中過(guò)多的脂肪未能抑制葡萄糖過(guò)多的生產(chǎn)（圖2），但引起了脂毒性的肝細(xì)胞死亡。

脂肪組織的分布

雖然脂肪在內(nèi)臟和皮下的分布差異性很大，但是皮下脂肪組織通常占身體總脂肪量的80%以上。和男性相比，女性有更多的皮下脂肪，但男性似乎更容易有過(guò)多的內(nèi)臟脂肪。由于大多數(shù)研究表明，過(guò)多的內(nèi)臟脂肪可能有更高的2型糖尿病和血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（和皮下脂肪過(guò)多相比），因此可以這樣認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪細(xì)胞似乎是導(dǎo)致胰島素抵抗較重要的來(lái)源。脂肪酸進(jìn)入門靜脈的量增加，將直接影響肝臟的能量代謝，所形成的肝臟脂毒性，被認(rèn)為是肝臟胰島素抵抗的一個(gè)重要元兇。

脂肪因子

這個(gè)觀點(diǎn)被越來(lái)越多的人所認(rèn)可，即，具有內(nèi)分泌和局部作用（旁分泌和自分泌）的脂肪因子可以影響胰島素的敏感性；在存在胰島素抵抗的肥胖患者，許多脂肪因子可能和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的保持甚至進(jìn)展相關(guān)（圖3）。

圖3 影響胰島素敏感性的脂肪因子

1.TNF-α 和 IL-6

隨著脂肪組織在體內(nèi)的分布越來(lái)越廣，促炎性細(xì)胞因子TNF -α和IL-6的水平也越來(lái)越高。這些細(xì)胞因子由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，另外，脂肪組織內(nèi)存在的大量巨噬細(xì)胞可能也是這些脂肪因子的來(lái)源。動(dòng)物研究的結(jié)果表明，TNF基因敲除后的胰島素敏感性獲得改善；另外有研究結(jié)果表明，TNF（腫瘤壞死因子）水平增加可加重胰島素抵抗。TNF可阻礙胰島素受體磷酸化，也可阻礙一些胰島素受體后信號(hào)的傳導(dǎo)。TNF-α和IL6，都可降低LPL的活性、增加細(xì)胞內(nèi)的脂肪分解、以及提高循環(huán)脂肪酸的濃度。考慮到這些促炎性細(xì)胞因子的循環(huán)濃度相對(duì)較低，它們對(duì)胰島素抵抗和血脂代謝的主要影響，可能是由局部的旁分泌介導(dǎo)的。

2.視黃醇結(jié)合蛋白（Retinol Binding Protein）

RBP4是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌、將維生素A及其各種活性代謝物從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織的一種循環(huán)性脂肪細(xì)胞因子。已注意到，存在胰島素抵抗的肥胖患者， RBP4水平增加，組織對(duì)視黃醇的利用率降低。事實(shí)上，在小鼠模型，RBP4過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，而RBP4基因敲除小鼠的胰島素敏感性提高。存在胰島素抵抗的肥胖患者，RBP4水平的增加會(huì)導(dǎo)致骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取減少，肝臟葡萄糖輸出增加，最終促發(fā)高血糖。

3.抵抗素（Resistin）

抵抗素是由脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子。抵抗素可以增加TNFα和IL6的生產(chǎn)；一些遺傳和飲食誘導(dǎo)的肥胖和糖尿病動(dòng)物模型，抵抗素水平是偏高的。此外，已有研究表明，抵抗素抗體水平增加或抵抗素基因敲除，可使胰島素敏感性增加和肝葡萄糖生產(chǎn)降低。然而，人體脂肪細(xì)胞中抵抗素的表達(dá)水平都很低，在存在胰島素抵抗的肥胖患者，抵抗素的表達(dá)并沒(méi)有顯著增加，因此抵抗素的作用仍不確定。

4.脂聯(lián)素（Adiponectin）

脂聯(lián)素僅由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生。脂聯(lián)素受體的表達(dá)在肌肉、肝臟和其他組織中均有出現(xiàn)，其中包括胰島β細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞；胰島β細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞很重要，因?yàn)樗鼈兛赏ㄟ^(guò)酪氨酸磷酸化和胰島素受體信號(hào)，最終使胰島素敏感性獲得改善?；罨闹?lián)素受體可激活A(yù)MPK，后者增加肌肉的脂肪酸氧化和對(duì)葡萄糖的攝取。脂聯(lián)素也可增加PPARα的活性和減少炎癥。此外，脂聯(lián)素還有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，減少粘附分子的表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮的量；一氧化氮可改善血管舒張，降低血管平滑肌增殖。

脂聯(lián)素的一個(gè)不同尋常的特點(diǎn)是，脂肪質(zhì)量的增加可減少它的產(chǎn)生和分泌，因此，肥胖的糖尿病患者的脂聯(lián)素濃度是偏低的。也就是說(shuō)，在肥胖的2型糖尿病患者，偏低的脂聯(lián)素水平可促發(fā)胰島素抵抗的進(jìn)展。

5.瘦素（Leptin）

由脂肪細(xì)胞分泌的激素瘦素的主要作用是，減少食物攝入和增加能量代謝的支出，瘦素的這一作用是通過(guò)中樞性調(diào)控來(lái)完成的。雖然肥胖患者的瘦素濃度可能會(huì)增加，但是這種現(xiàn)象往往和瘦素抵抗的程度相關(guān)。瘦素作用于骨骼肌，是通過(guò)激活A(yù)MPK和增加脂肪酸氧化來(lái)改善胰島素的作用，這提示，它可能對(duì)于胰島素抵抗無(wú)法發(fā)揮重要作用。

6.其他脂肪因子

在其他已知脂肪因子中，補(bǔ)體D（adipsin），有一些未經(jīng)證實(shí)的初步證據(jù)表明，可能和胰島素抵抗相關(guān)；相反，一些其他的脂肪因子（如，visfatin、 apelin、omentin 和chemerin）被認(rèn)為可以改善胰島素的作用，但都需要進(jìn)一步確認(rèn)。

皮質(zhì)醇

脂肪組織是糖皮質(zhì)激素相互轉(zhuǎn)換的一個(gè)重要場(chǎng)所。無(wú)活性的可的松可通過(guò)11βHSD1（1型11-β-羥基類固醇脫氫酶）轉(zhuǎn)換為有活性的皮質(zhì)醇，因而11βHSD1具有放大細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的作用。在肥胖患者，這種轉(zhuǎn)換的量隨著脂肪質(zhì)量的增加而增加。

糖皮質(zhì)激素可增加血脂水平、增加肝臟糖異生、使糖耐量減低、刺激攝入食物，另外，它還可促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，增大脂肪細(xì)胞的體積。這些，都最終促發(fā)形成胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

最初，糖皮質(zhì)激素可增加β細(xì)胞的質(zhì)量，促發(fā)形成高胰島素血癥，但是，長(zhǎng)期而言，它促發(fā)糖耐量減低、2型糖尿病的進(jìn)展以及β細(xì)胞功能的喪失。在肥胖患者，糖皮質(zhì)激素水平通常接近正常，因其無(wú)活性狀態(tài)的量，在活性狀態(tài)的量增加的同時(shí)也增加，最終兩者大部分被抵消了；糖皮質(zhì)激素可能具有潛在的加劇胰島素抵抗的作用。

線粒體缺陷

有一些證據(jù)表明，在肥胖患者，脂肪酸氧化下降，和線粒體的數(shù)量、大小和活性降低相關(guān)。葡萄糖氧化能力的降低似乎可促進(jìn)ROS生產(chǎn)，ROS可活化絲氨酸激酶（如，JNK和IKK），這反過(guò)來(lái)又可抑制胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)。在存在胰島素抵抗的肥胖患者，JNK也可增加細(xì)胞因子生產(chǎn)。

胰島β細(xì)胞

上述各節(jié)已說(shuō)明，肥胖加速胰島素抵抗并加重其嚴(yán)重程度，存在多重機(jī)制。雖然，最初的過(guò)程似乎和能量過(guò)剩密切相關(guān)，但是，顯而易見，這是一個(gè)惡性循環(huán)的過(guò)程，即，多余的脂肪組織導(dǎo)致的代謝紊亂，進(jìn)一步加劇了胰島素抵抗（圖4）。為了防止糖耐量受損，需要更多的胰腺β細(xì)胞來(lái)“適應(yīng)”胰島素抵抗。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)意味著需要更多的胰島素。如，IGT患者的血漿胰島素水平通常偏高，而這額外增加的胰島素的量，也無(wú)法滿足胰島素抵抗所需要的量。事實(shí)上，胰島素敏感性逐漸下降的同時(shí)，還伴隨著β細(xì)胞功能的改變，但是，很難證明這兩個(gè)過(guò)程相互關(guān)聯(lián)的確切方式。

β細(xì)胞的胰島素抵抗

在肥胖患者，眾所周知，胰島素敏感性的下降，不利于脂肪組織、肌肉和肝臟中的營(yíng)養(yǎng)代謝，但是胰腺β細(xì)胞本身很易發(fā)生胰島素抵抗也是顯而易見的?；蚯贸齽?dòng)物模型的結(jié)果表明，由IRS蛋白介導(dǎo)的胰島素信號(hào)，對(duì)于β細(xì)胞的活性和復(fù)制是很重要的。β細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性的下降，似乎限制了β細(xì)胞質(zhì)量的適應(yīng)性變化能力，并可能會(huì)加速IGT進(jìn)展為2型糖尿病。

圖4 2型糖尿病、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙的發(fā)病機(jī)制

糖毒性和脂毒性

β細(xì)胞對(duì)偏高的血漿葡萄糖和脂肪酸水平有些“無(wú)能為力”。β細(xì)胞攝取葡萄糖的量，直接和血漿葡萄糖濃度成正比，而葡萄糖代謝的一個(gè)小的損害，可能就會(huì)引起β細(xì)胞的線粒體功能的改變。這些“異?！笨稍黾覴OS的產(chǎn)生，而ROS可損害DNA，增加細(xì)胞凋亡風(fēng)險(xiǎn)。慢性暴露于脂肪酸，可增加β細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的積累，產(chǎn)生更多的ROS和過(guò)氧化脂質(zhì)，從而導(dǎo)致生物膜功能異常。

并發(fā)癥

多余脂質(zhì)在心肌細(xì)胞中積累，可進(jìn)一步損害到心臟功能。超重、胰島素抵抗、β細(xì)胞功能障礙、脂毒性和糖毒性，通常會(huì)“不知不覺(jué)”導(dǎo)致臨床上2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，其中最明顯的是微血管和大血管疾病。微血管病變（視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變）和高血糖強(qiáng)相關(guān)。高濃度的血漿葡萄糖可產(chǎn)生AGEs，后者可導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜的增厚和滲漏。大血管疾?。X血管、心血管及周圍血管疾?。┎糠挚捎裳强刂撇患岩穑@里需要強(qiáng)調(diào)的是，大血管疾病也和血脂異常、高血壓和血液高凝狀態(tài)強(qiáng)相關(guān)，而所有這些不利因素，都與胰島素抵抗和肥胖相關(guān)。不良后果中最嚴(yán)重的是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，當(dāng)斑塊不穩(wěn)定時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，進(jìn)而增加血栓形成的機(jī)會(huì)，這種狀態(tài)叫做典型的“糖尿病性”大血管病變。此外，微血管病變也會(huì)影響到大血管疾病和糖尿病，反之亦然。

結(jié)論

能量攝入過(guò)?？蓪?dǎo)致肥胖，尤其是內(nèi)臟肥胖，這不利于人體的代謝平衡，最終可導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。那些不能耐受胰島素分泌增加的易感個(gè)體，可出現(xiàn)糖耐量減低和2型糖尿病。