凝膠膏劑的研究進(jìn)展

傅靜娟 劉志輝 羅會(huì)盛 常星潔 賈 媛

1．南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029;2．南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029

凝膠膏劑系我國(guó)于20世紀(jì)80年代始研究，指提取物、飲片或化學(xué)藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。2000、2005版藥典收載為巴布膏劑，2010年版《中國(guó)藥典》一部改稱為凝膠膏劑，但均屬于貼膏劑。

該制劑于20世紀(jì)70年代首先在日本開(kāi)發(fā)成功［1］，現(xiàn)在已在歐、美、日、韓等地大量使用。我國(guó)中藥巴布劑的研究起步于20世紀(jì)80年代初期，90年代初開(kāi)始規(guī)模生產(chǎn)。凝膠膏劑分為三層，即保護(hù)層:貼劑表面一層聚酯保護(hù)膜;儲(chǔ)藥層:含水分子和藥物的水溶性高分子框架結(jié)構(gòu);支持層為容許空氣流通的無(wú)紡布。因此膏體內(nèi)藥物能夠最大限度地滲透人的皮膚進(jìn)入局部組織［2］。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)凝膠膏劑的研究主要在基質(zhì)材料的選擇及配比、透皮吸收促進(jìn)劑的選擇等成型工藝與質(zhì)量評(píng)價(jià)方面。

1 凝膠膏劑特點(diǎn)

1.1 與傳統(tǒng)橡膠硬膏劑相比

凝膠膏劑主要以水溶性高分子材料為基質(zhì)。對(duì)皮膚無(wú)過(guò)敏、刺激反應(yīng)、剝離時(shí)無(wú)疼痛感和殘留;對(duì)低離子強(qiáng)度和水溶性組分承載能力強(qiáng);生產(chǎn)過(guò)程中不使用有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境無(wú)污染;較高的含水量可促進(jìn)藥物從貼布向皮膚釋放，并且水分在蒸發(fā)時(shí)會(huì)帶走皮膚上的熱量，帶來(lái)涼爽感［3］。諸氏等［4］將白芥子、生姜、草澄茄、肉桂、當(dāng)歸、丁香等，按比例研碎、蒸餾、濃縮、涂膏制成咳喘巴布膏，穴位敷貼治療支氣管哮嘴緩解期，臨床觀察32例顯示，巴布膏組臨控顯效率為93.8%，明顯優(yōu)于貼膏組、對(duì)照組。

1.2 與其他劑型相比

可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活;避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象;能夠降低毒副反應(yīng);給藥次數(shù)少、使用方便、靶向性強(qiáng)、載藥量大、無(wú)刺激性、無(wú)過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)［5］。王林等［6］為克服傳統(tǒng)散劑的不足，對(duì)“五行散”散劑進(jìn)行劑型改革，制成“五行散”巴布劑。結(jié)果表明，每貼含藥量要高于橡膠膏3～4倍，能充分滿足臨床對(duì)用藥劑量的要求，可長(zhǎng)久黏貼于皮膚任何部位，無(wú)皮膚刺激性及過(guò)敏性，臨床療效確切，質(zhì)量穩(wěn)定，便于臨床使用和推廣。

2 基質(zhì)的研究

由于凝膠膏劑中主藥、基質(zhì)和背襯為一個(gè)整體，相互對(duì)皮膚和黏膜發(fā)生作用，包括基質(zhì)、黏著劑、填充劑、保濕劑、透皮吸收促進(jìn)劑等［7］。因此選擇基質(zhì)非常重要，基質(zhì)配比研究更是核心內(nèi)容。基質(zhì)的組成對(duì)膏劑的含水量、生物利用度、舒適性及透氣性等因素起主導(dǎo)作用，基質(zhì)的組成和配比隨著藥物不同而進(jìn)行調(diào)整，使凝膠膏劑既有很好的黏著力，又有較好的延展性、保濕性和一定的強(qiáng)度［8］。

2.1 基質(zhì)性能要求

對(duì)主藥的穩(wěn)定性沒(méi)有影響，無(wú)不良反應(yīng);對(duì)皮膚無(wú)刺激和過(guò)敏;有適當(dāng)?shù)膹椥院宛ば?不能因汗水作用而軟化影響療效;在皮膚上能夠保持膏體的形狀，使用后無(wú)殘留;在一定時(shí)間內(nèi)具有穩(wěn)定性和保濕性。

2.2 基質(zhì)材料

基質(zhì)原料的選擇，是凝膠膏劑基質(zhì)配方研究的重要環(huán)節(jié)。原料的不同品種、不同規(guī)格、不同產(chǎn)地、甚至不同廠家生產(chǎn)的同一品種，均對(duì)凝膠膏劑基質(zhì)的成型影響很大。因此，原材料選擇合適與否，關(guān)系到凝膠膏劑產(chǎn)品的質(zhì)量。在凝膠膏劑的基質(zhì)配方中，大量使用高分子聚合物，聚合物分子量對(duì)成型后基質(zhì)的性質(zhì)有很大的影響，分子量大，基質(zhì)的剛性較強(qiáng)，但黏附性差，分子量過(guò)小，則基質(zhì)過(guò)軟，賦型性不好。所以，選擇原料要注意品種，也要明確規(guī)格。如聚丙烯酸鈉有分子量的問(wèn)題，聚乙烯醇有醇解度的不同，羧甲基纖維素鈉有黏度、醚化度的區(qū)別。因此要通過(guò)試驗(yàn)研究，選出最佳的規(guī)格，有些時(shí)候不是一種規(guī)格就能解決問(wèn)題的，需要多種規(guī)格配合使用，才能收到滿意效果。

2.2.1 黏著劑

一般有天然的、半合成的和合成的高分子材料三大類。常用的明膠，西黃膠，阿拉伯膠，甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素鈉，聚丙烯酸，聚丙烯酸鈉，PVA，PVP，聚乙二醇，聚異丁烯，聚醋酸乙烯，鄰苯二甲酸酯，丙烯酸或甲丙烯酸共聚物，丙烯酸脂等，其中最常用的有明膠，CMC－NA，PVA，聚丙烯酸鈉等，一般用量為0.5% －50%，最好為5% －25%［9］。

2.2.2 保濕劑

凝膠膏劑的含水量很大程度上決定著基質(zhì)的黏著性、賦形劑、釋放度的好壞。常用的有甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等，也可用其混合物，可改善巴布劑基質(zhì)的稠度，避免貼敷后膏面干燥而結(jié)成硬膜。保濕劑用量范圍為1%－70%，最佳范圍為10% －60%［10］。

2.2.3 填充劑

填充劑的選擇是凝膠膏劑成型的關(guān)鍵，用量一般在黏性基質(zhì)的20%以上。常用的填充劑有高嶺土、氧化鋅、微粉硅膠、碳酸鈣、白陶土、硅藻土、二氧化鈦等［11］。

2.2.4 透皮促進(jìn)劑

透皮促進(jìn)劑有多種，主要有:天然促透劑，主要是萜類、精油及內(nèi)脂等;如薄荷腦、龍腦、桉油及其它揮發(fā)性提取物等。毛林燕等［12］以丁香酚為指標(biāo)，考察咳喘巴布膏的體外透皮滲透情況，結(jié)果哮喘巴布膏本身具有良好的透皮作用，加入1.5%氮酮作為透皮促進(jìn)劑效果最佳。合成促透劑，主要有二甲基亞砜、二甲基亞酰胺、吡咯烷酮類、磷脂及磷酸鹽類、有機(jī)酸及酯類、酞胺類等，其中最具代表性的是氮酮，有報(bào)道載:1%氮酮能促進(jìn)大多數(shù)疏水性和親水性化合物的透皮吸收，因而更適用于有效成分較多而復(fù)雜的中藥制劑［13］。

2.2.5 其他材料

軟化劑:水溶性軟化劑有丙二醇，甘油，聚乙二醇200，400，600，脂溶性軟化劑有蓖麻油及其他油脂。用量約為1%－10%。表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨酸單油酸脂，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸脂等。此外，防腐劑，抗氧劑也可適量加入，其用量取決于具體制劑而定。

3 基質(zhì)配比的研究

凝膠膏劑必須既有很好的黏著力，又有較好的延展性、保濕性和一定的強(qiáng)度，因此基質(zhì)在配方和比例上均有嚴(yán)格的要求。但目前尚沒(méi)有公認(rèn)合理的衡量指標(biāo)。基質(zhì)的選擇都是根據(jù)具體藥材，通過(guò)正交試驗(yàn)或者均勻設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)研究，尋找到最佳的配比，用體外透皮試驗(yàn)來(lái)篩選合適的透皮吸收促進(jìn)劑，并揭示其透皮特性，從而優(yōu)選出相應(yīng)的最佳處方工藝。從近幾年文獻(xiàn)報(bào)道看，基質(zhì)配方研究主要圍繞著黏性劑、骨架材料、保濕劑的配比展開(kāi)，也有對(duì)填充劑，交聯(lián)劑的選擇研究。周暉等［14］采用正交設(shè)計(jì)法以黏著力為指標(biāo)，得出優(yōu)化的基質(zhì)配方為膠液－甘油－聚乙烯醇 (5∶4∶0.2)，處方優(yōu)化后的巴布劑具有良好的涂展性、保濕性，且黏著力適中。顏峰等［15］用正交試驗(yàn)中的擬因子設(shè)計(jì)法，以拉力為指標(biāo)，對(duì)巴布劑基質(zhì)配比進(jìn)行試驗(yàn)研究，其結(jié)果表明，桃膠、西黃耆膠、甘油、氧化鋅、聚丙烯酸的配比是 2∶3∶2∶0.1∶0.3 為最優(yōu)。并以此基質(zhì)與中藥提取物制成中藥巴布劑，其黏性適度、涂展性好、保濕性好，臨床驗(yàn)證，對(duì)皮膚無(wú)刺激性和過(guò)敏性。汪小根［16］等采用均勻設(shè)計(jì)方法，以黏著力、持黏力和透皮速率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各基質(zhì)及其用量為因素和水平進(jìn)行U17(1711)的試驗(yàn)，得出跌打萬(wàn)花巴布劑的基質(zhì)最優(yōu)配比組成為明膠∶CMC－Na∶PANA∶高嶺土∶PEG400∶甘油∶山梨醇∶卡波姆 940=3∶5∶1.5∶6∶4∶20∶10∶1。

4 凝膠膏劑成型工藝

凝膠膏劑的成型工藝主要包括基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝，凝膠膏劑的制備工藝還包括了藥材的提取、純化、制成一定稠度的浸膏，以便用于凝膠膏劑的制備。工藝流程基本如圖1－1:

圖1 －1 凝膠膏劑成型工藝流程圖

4.1 基質(zhì)成型工藝研究

成型工藝研究包括不同基質(zhì)原料、不同原料規(guī)格、不同基質(zhì)配比、含藥量、含水量及調(diào)和順序，煉和溫度等。并且凝膠膏劑基質(zhì)中含有多種水溶性高分子化合物，在制備過(guò)程中要特別注意混合方法、攪拌時(shí)間及水浴溫度控制［17］。

4.2 制劑成型工藝研究

制劑成型工藝的影響因素主要是基質(zhì)與藥物之間的配比與結(jié)合，藥物本身的性狀等。由于影響凝膠膏劑成型的因素很多，凝膠膏劑制備工藝研究因藥而異，結(jié)合藥物性質(zhì)，選用不同基質(zhì)原料和合理的制備工藝［18］。劉淑芝等［19］選用正交試驗(yàn)法，以膏體的均勻性，膜殘留性，柔軟性，可涂展性及對(duì)皮膚的追隨性為綜合考察指標(biāo)，以剝離時(shí)黏著力 (180℃)為量化指標(biāo)，優(yōu)選出制備工藝的條件為:攪拌20－40min，膏體溫度50℃，賦形劑組分先與填充劑混合后，再加入黏性劑。

5 凝膠膏劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

凝膠膏劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)一般是通過(guò)感官和儀器檢測(cè)評(píng)價(jià)兩種方式加以實(shí)現(xiàn)的。

5.1 感官評(píng)價(jià)

主要是通過(guò)觀察凝膠膏劑的外觀、均勻性、涂展性以及將制備的凝膠膏劑貼于人體的某個(gè)部位，通過(guò)身體對(duì)制劑的感覺(jué)，以及制劑貼至皮膚后的反應(yīng)，比如對(duì)皮膚的密著性、貼敷性、活動(dòng)關(guān)節(jié)的追隨性、對(duì)皮膚的刺激性來(lái)判斷制劑的優(yōu)劣。但存在指標(biāo)客觀性不強(qiáng)、影響因素較多、個(gè)體差異等問(wèn)題。因此需要科學(xué)的試驗(yàn)方法進(jìn)行必要的指標(biāo)檢測(cè)［20］。

5.2 儀器檢測(cè)

儀器檢測(cè)指標(biāo)又包括理化指標(biāo)和生物學(xué)指標(biāo)兩類。理化指標(biāo)包括黏著力、賦形性和含膏量等方面內(nèi)容。研究者采用各種方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)包括薄層色譜法、高效液相色譜法和Franz擴(kuò)展池法等。另外還有對(duì)的體外透皮吸收率及藥效學(xué)等生物學(xué)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)凝膠膏劑質(zhì)量。

6 臨床應(yīng)用

凝膠膏劑近年來(lái)成為一種用于治療關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷、腰椎突出、肌肉痛、肩周炎、乳腺增生、腹腔疾病、癌癥等疾病，尤其較多應(yīng)用于骨疾?。?1］，都取得了良好的效果。

7 凝膠膏劑存在的問(wèn)題

凝膠膏劑盡管正在制藥領(lǐng)域得以快速普及，但是由于缺乏系統(tǒng)性和較深層次的技術(shù)研究，其發(fā)展還存在著一些問(wèn)題。(1)中藥巴布膏劑黏性、彈性不好，與皮膚追隨性差，容易脫落，特別是關(guān)節(jié)部位。(2)由于中藥有效成分多為水溶性大分子物質(zhì)，難于通過(guò)皮膚類脂雙分子層，雖然在透皮促進(jìn)劑作用下，透皮率有所提高，但效果不是很理想［22］。(3)外觀差，在膏體表面有氣泡、厚薄不均等。(4)凝膠膏劑缺乏統(tǒng)一、科學(xué)的質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)和方法。(5)我國(guó)凝膠膏劑生產(chǎn)設(shè)備與國(guó)外相比差距甚大，國(guó)內(nèi)尚無(wú)定型設(shè)備生產(chǎn)，生產(chǎn)廠家很少，尚缺乏規(guī)范性和標(biāo)準(zhǔn)化，制約了凝膠膏劑的產(chǎn)業(yè)化［23］。(6)在國(guó)內(nèi)學(xué)者主要集中在非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，某些具有活血化瘀、消腫止痛的中藥研究，且國(guó)內(nèi)定型產(chǎn)品較少。

8 凝膠膏劑的展望

隨著凝膠膏劑研究的日益深入，輔料品種的不斷增加以及新技術(shù)的使用，凝膠膏劑中存在的問(wèn)題都會(huì)得到改善。而且中醫(yī)藥的內(nèi)病外治理論使凝膠膏劑不僅能應(yīng)用于外傷疾病，還可用于許多內(nèi)科疾病，譬如可以用于肝病、心血管疾病、痛經(jīng)、急性前列腺炎、乳腺炎等。因此，凝膠膏劑將在許多方面展現(xiàn)良好開(kāi)發(fā)價(jià)值和市場(chǎng)應(yīng)用前景［24］。

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