替米沙坦治療老年性高血壓合并糖耐量低減（IGT）的療效觀察

陳端 張立建 鐘惠娟 侯維寧

據(jù)WHO 2000年報(bào)告，全球死于心血管疾病的人數(shù)為1700萬(wàn)例，每3例死亡患者中就有1例死于心血管疾病。高血壓是最重要的心血管危險(xiǎn)因素之一，據(jù)2006年心血管年度報(bào)告提示：目前我國(guó)有高血壓患者約2.0億。糖尿病與心血管疾病的關(guān)系密切,有研究表明,75%以上的糖尿病人死于心血管事件。糖耐量異常(IGT)屬于糖尿病前期,作為一種過(guò)渡類型的疾病,若不加予干預(yù),約60%以上在5年后發(fā)展為糖尿病。目前我國(guó)很多流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，餐后高血糖和心血管疾病的發(fā)病率及死亡率相關(guān)。2001年歐洲糖尿病流行病學(xué)及診斷標(biāo)準(zhǔn)研究（DECODE）提出，負(fù)荷后2h血糖預(yù)測(cè)死亡和心血管疾病的能力優(yōu)于空腹血糖。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于此類研究較少，因此，我們探討使用藥物干預(yù)，控制患者餐后高血糖，觀察心血管并發(fā)癥的發(fā)生情況，進(jìn)一步明確控制餐后高血糖對(duì)降低心腦血管危險(xiǎn)的效果。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取自2006年1月～2009年2月來(lái)我院就診臨床診斷為原發(fā)性高血壓合并糖耐量減低的老年患者400例為研究對(duì)象，年齡45～78歲，平均年齡（64.1±12.3）歲，參照1999年WHO高血壓及其IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)，血壓：收縮壓≥140mmHg，和（或）舒張壓≥90mmHg。OGTT試驗(yàn)：0min＜7.0mmol/L；7.8mmol/L≤2h＜11.1mmol/L[1]。排除糖尿病、惡性腫瘤、持續(xù)性或陣發(fā)性房顫或房撲、繼發(fā)性高血壓、腎功能不全、6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或心梗病史以及行PCI或CABG者。將所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各200例，兩組在身高、體重、體重指數(shù)、血脂、血尿酸方面無(wú)顯著性差異，具有可比性。

1.2 方法

試驗(yàn)組給予替米沙坦80mg／d(由重慶萊美藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20030706)；對(duì)照組給予苯磺酸氨氯地平5mg／d，(由蘇州東瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20051217)。治療前后，監(jiān)測(cè)身高、體重、體重指數(shù)、血脂、血尿酸、空腹及餐后血糖，以計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)。并定期測(cè)量收縮壓（SBP）、心率（HR）、空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPBG)，觀察用藥不良反應(yīng)，根據(jù)臨床反饋?zhàn)们槲⒄{(diào)用藥劑量。并定期隨訪由高血壓導(dǎo)致的心肌梗死、腦卒中、心絞痛、心力衰竭以及新發(fā)2型糖尿病的發(fā)生率，隨訪時(shí)間為2年。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

表1 兩組治療后相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療期間，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組治療后相關(guān)指標(biāo)如表1所示。試驗(yàn)組SBP和FBG等指標(biāo)與對(duì)照組相比統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著性差異(P＞0.05），見(jiàn)表1；HR和2hPBG顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組相關(guān)并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)如表2所示，試驗(yàn)組各項(xiàng)并發(fā)癥發(fā)生率均少于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 兩組相關(guān)并發(fā)癥和死亡率比較[例（%）]

3 討論

原發(fā)性高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病，糖尿病和糖耐量減低是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。近年來(lái)臨床和流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，估計(jì)全國(guó)有高血壓患者2.0億；糖尿病人數(shù)為4000萬(wàn)，再加上糖耐量減低（IGT）人數(shù)已接近1個(gè)億。IGT是指患者的血糖值介于正常血糖值與糖尿病血糖值之間的中間狀態(tài)。是從正常糖代謝發(fā)展成為糖尿病的必經(jīng)階段。其主要特點(diǎn)為：(1)一定程度的高血糖;(2)胰島素抵抗及代謝清除率明顯降低;(3)一定程度的AGEs;(4)脂質(zhì)代謝混亂和纖溶酶原激活物抑制物(PAI21)上升等。胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，使其作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性降低。主要表現(xiàn)為高血糖、高血壓、高血脂、高體重、高血粘度、高尿酸血癥、高脂肪肝和高胰島素血癥等一系列代謝調(diào)節(jié)異常。近年來(lái)，我國(guó)的幾組資料顯示，IGT的患病率正在逐年上升。IGT患者患高血壓、冠心病的危險(xiǎn)性也較正常葡萄糖耐量者高，高血壓合并IGT患者的數(shù)量也在逐年增加。對(duì)于高血壓患者來(lái)說(shuō)，一旦進(jìn)展成為糖尿病，血糖進(jìn)一步紊亂，心臟和大腦等重要器官的正常血供將近一步受到不良影響，心腦血管病變的發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步增高。因此，對(duì)于高血壓合并糖耐量減低患者來(lái)說(shuō)，需要在穩(wěn)定血壓的同時(shí)降低血糖，特別是2hPBG，可增強(qiáng)胰島素的敏感性。

氨氯地平作為二氫吡啶類鈣拮抗劑，可選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，增加心肌供氧及減低耗氧，激活LDL受體，減少脂肪在動(dòng)脈壁累積及抑制膠原合成，抗動(dòng)脈硬化，降低外周血管阻力，從而降低血壓[2-4]。但由于其與鈣通道的相互作用和與受體位點(diǎn)結(jié)合的速率較慢，因此對(duì)于餐后迅速升高的血糖控制效果相對(duì)較差。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATI型）拮抗劑，可替代血管緊張素Ⅱ受體與ATI受體亞型高親和性結(jié)合，持續(xù)的阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管和促醛固酮分泌作用。替米沙坦也可激活PPARγ，進(jìn)而改善了胰島素敏感性[5]，改善IR和β細(xì)胞功能的作用。關(guān)于替米沙坦改善IR和β細(xì)胞功能的作用機(jī)制還不十分清楚，可能與以下兩方面的機(jī)制有關(guān)：（1）阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)被證明是RAS最主要的生物活性物質(zhì)，其通過(guò)激活G蛋白耦聯(lián)AngⅡ1型受體(AT1R)調(diào)節(jié)血管張力、血壓和心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。近來(lái)有眾多證據(jù)表明AngⅡ尚能調(diào)節(jié)胰島素的生物學(xué)功能[6]。AngⅡ和胰島素享有一段共同的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，即磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、促細(xì)胞分裂原活化蛋白(MPA)激酶和與其相關(guān)的胰島素受體底物1(IRS1)、IRS2酪氨酸磷酸化過(guò)程。胰島素激活其受體后，通過(guò)IRS1和IRS2酪氨酸的磷酸化而激活PI3K途徑;而AngⅡ激活其AT1R后，通過(guò)抑制IRS1和IRS2的酪氨酸磷酸化而抑制PI3K途徑，結(jié)果AngⅡ的激活抑制了胰島素通過(guò)PI3K途徑介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原合成、脂質(zhì)代謝、一氧化氮(NO)合成和抗炎等重要生物學(xué)功能;同時(shí)，研究表明，不管是高胰島素血癥，抑或高血糖狀態(tài)均能使RAS激活[7]，即二者均可使組成RAS的血管緊張素原、AngⅡ表達(dá)升高和AT1R上調(diào)。因此，RAS激活與IR二者相互作用，形成惡性循環(huán)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)通過(guò)阻斷AT1R而改善內(nèi)皮功能、抑制氧化反應(yīng)和發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而提高組織對(duì)胰島素的敏感性，改善IR和β細(xì)胞功能;（2）PPARγ部分激動(dòng)機(jī)制。PPARγ主要分布于脂肪細(xì)胞核內(nèi)，當(dāng)被格列酮類藥物激活后，可與視黃酸X受體結(jié)合，并調(diào)控基因表達(dá)。PPARγ被激活后可降低血漿自由脂肪酸(FFA)水平，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入骨骼肌，抑制脂肪細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子α(TNFα)，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素，從而改善IR和β細(xì)胞功能，降低血糖和改善血脂紊亂，起到胰島素增敏作用。

本研究探討了老年性高血壓合并IGT的患者在應(yīng)用不同降壓藥物控制血壓的同時(shí)對(duì)餐后血糖、心率及心血管并發(fā)癥的影響，提示氨氯地平和替米沙坦均具有較好的降壓療效，但替米沙坦對(duì)心率和2hPBG的改善程度以及相關(guān)心腦血管事件優(yōu)于氨氯地平組。所以重視IGT和IR抵抗，預(yù)防糖尿病的發(fā)生，對(duì)預(yù)防心血管疾病的發(fā)生具有重要意義。是值得考慮的治療方案之一。

[1]張勝利,張令暉.動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合吲噠帕胺緩釋片治療高血壓病療效觀察[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2010,23(4)：487-485.

[2]中國(guó)高血壓防治指南起草委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南[J].高血壓雜志，2000，8(1)：99.

[3]李琳,趙運(yùn)梅,李勇勝,等.吲噠帕胺緩釋片與左旋氨氯地平片對(duì)老年單純收縮期高血壓的療效和安全性比較[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29(21)：2808-2809.

[4]沈志堅(jiān).硝苯地平與氨氯地平治療原發(fā)性高血壓的療效對(duì)比分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2010,16(20)：148.

[5]Schupp M,Janke J,Clasen R,et al.Angiotensin type 1 receptor blockers induceperoxisome proliferator-activated receptorγ activity[J].Circulat ion,2004,109(17)：2054-2057.

[6]Velloso LA,Folli F,Sun XJ,et al.Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems[J].Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(22)：12490-12495.

[7]Nickenig G,Roling J,Strehlow K,et al.Insulin induces upregulation of vascular AT1 receptor gene expression by posttranscriptional mechanisms[J].Circulation,1998,98(22)：2453-2460.