金納多治療腦梗死的系統(tǒng)評價(jià)

侯敬天，謝麗華，侯玉立

腦梗死可導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死［1］，是一種高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的腦血管疾?。?］。腦梗死治療中僅有rt－PA的超早期溶栓、卒中單元及阿司匹林有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，其他治療方法或有待評價(jià)［3］。我國有關(guān)金納多治療腦梗死的研究層出不窮，但其研究結(jié)果存在明顯差異性，因此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法收集目前國內(nèi)發(fā)表的有關(guān)金納多治療腦梗死的研究，對金納多的療效及安全性做出客觀評價(jià)，為臨床合理應(yīng)用金納多治療腦梗死提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 金納多治療腦梗死的隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)，語種限制為中文。

1.1.2 研究對象 腦梗死患者，定義符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦梗死疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)CT/MRI證實(shí)。患者性別、年齡、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用金納多治療，金納多可單用或與常規(guī)治療、其他治療方法等聯(lián)用；對照組可采用安慰劑、常規(guī)治療、其他治療方法。對治療開始時(shí)間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：研究期間受試患者病情惡化率、死亡率。次要結(jié)局指標(biāo)：研究期間受試患者治療總有效率、神經(jīng)功能缺損評分情況及任何在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM－disc，1978年－2011年）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1979年－2011年）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP，1989年－2011年）、萬方數(shù)據(jù)庫（1978年—2011年）等。手工檢索中華神經(jīng)科雜志、臨床神經(jīng)病學(xué)雜志、中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志、中國臨床神經(jīng)科學(xué)等相關(guān)雜志。中文檢索詞：腦梗死、金納多、銀杏葉提取物；隨機(jī)對照試驗(yàn)、半隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)與數(shù)據(jù)提取 使用Endnote文獻(xiàn)管理軟件合并檢索結(jié)果，并剔除重復(fù)文獻(xiàn)，使用事先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，并按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.0.2版進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)（包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性等）［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.25進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用檢驗(yàn)，并根據(jù)I2評價(jià)異質(zhì)性大小。當(dāng)研究間不存在異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)研究間存在異質(zhì)性時(shí)，分析其異質(zhì)性來源，去除異質(zhì)性，如異質(zhì)性仍存在，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用RR；對測量單位相同的連續(xù)性變量采用WMD，不同者采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者均以95%CI表示。假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果用森林圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢排除重復(fù)文獻(xiàn)后，檢索到相關(guān)文獻(xiàn)257篇。通過閱讀文章題目和摘要，有182篇因研究目的與本系統(tǒng)評價(jià)不符，或?yàn)榫C述、基礎(chǔ)研究等被排除，初步納入75篇。進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)25篇，最終納入文獻(xiàn)50篇［6－55］。所納入研究文種為中文。

2.2 納入研究特征 50個(gè)研究共納入4 662例，試驗(yàn)組2 841例，對照組1 821例。研究人數(shù)最多192例，最少50例。納入研究試驗(yàn)地點(diǎn)涉及全國17個(gè)省市，試驗(yàn)時(shí)間1997年—2010年。試驗(yàn)組均采用金納多注射治療，使用劑量及方法為每次35 mg～105mg，每天1次，14d～30d不等。對照組采用丹參、川芎嗪及維腦路通等改善循環(huán)的藥物治療。

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 納入的50個(gè)研究中有36個(gè)研究為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但分組方法不清楚；14個(gè)研究為半隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用患者入院順序或病歷號等。1個(gè)研究分配隱藏采用中心隱藏法［21］，其余研究未明確指出是否采用分配隱藏。所有研究均未描述盲法設(shè)置情況。基線相似性包括年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度及其他相關(guān)并發(fā)癥。12［10，12，15，18，21，24，35，43－46，50］個(gè)研究未對入選患者進(jìn)行基線比較，其余研究基線情況相似，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 研究期間腦梗死患者病情惡化率 12個(gè)研究報(bào)道了發(fā)生惡化的人數(shù)，共有患者1 192例。金納多組惡化率為2.7%（16/598），對照組為7.2%（43/594），Meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.04，υ＝11，P＝0.97，I2＝0），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量［RR＝0.39，95%CI（0.23，0.67），P＜0.001］，兩組研究期間患者惡化率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖1。

圖1 金納多組與對照組患者病情惡化率的Meta分析

2.4.2 研究期間腦梗死患者死亡率 7個(gè)研究報(bào)道了患者的死亡人數(shù)，共有患者6 2 6例。尤瑞克林組死亡率為2.5%（8/323），對照組為4.4%（13/462），Meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.69，υ＝6，P＝0.95，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量［RR＝0.52，95%CI（0.23，1.18），P＝0.12］，兩組研究期間患者死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖2。

圖2 金納多組與對照組患者死亡率的Meta分析

2.4.3 研究期間腦梗死患者治療總有效率 48個(gè)研究報(bào)道了患者的治療總有效率，共有患者4 668例。尤瑞克林組總有效率為90.3%（2 202/2 438），對照組為79%（1 762/2 230），Meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝65.33，υ＝47，P＝0.04，I2＝28%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量 ［RR＝1.15，95%CI（1.12，1.17），P＜0.001］，兩組研究期間患者治療總有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖3。

圖3 金納多組與對照組治療總有效率的Meta分析

2.4.4 研究期間腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分變化情況 11個(gè)研究報(bào)道了患者的治療總有效率，共有患者1 116例。均采用全國第四屆腦血管病會議修訂評分標(biāo)準(zhǔn)［56］。Meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝11.69，υ＝1，P＝0.31，I2＝14%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量［RR＝5.07，95%CI（4.19，5.94），P＜0.001］，兩組研究期間對患者神經(jīng)功能缺損評分的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4。

圖4 金納多組與對照組對患者神經(jīng)功能缺損評分影響的Meta分析

2.4.5 研究期間不良反應(yīng)發(fā)生率 12個(gè)研究對金納多治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了描述，各文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生極少，主要有頭疼、頭暈、面部潮紅、胃部不適等，患者均未因不良反應(yīng)停藥。

3 討 論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 本系統(tǒng)評價(jià)納入50個(gè)研究，其中36個(gè)研究為隨機(jī)對照試驗(yàn)，14個(gè)半隨機(jī)對照試驗(yàn)。36個(gè)研究均未對具體的隨機(jī)方法進(jìn)行描述，1個(gè)研究描述了具體的分配隱藏方法，其余研究未明確指出是否采用分配隱藏；所有研究均未描述盲法設(shè)置情況。因此納入研究可能存在選擇性、實(shí)施性及測量性偏倚。大部分研究對藥物不良反應(yīng)未進(jìn)行詳細(xì)和規(guī)范的報(bào)道。12個(gè)研究未對入選患者進(jìn)行基線比較，其余研究基線相似性基本一致。納入研究均為我國研究，相對于我國患者的治療而言，有一定代表性。

3.2 療效分析 金納多為第四代銀杏葉提取物制劑，該藥含有24%的銀杏黃酮甙、3.1%的銀杏內(nèi)酯及2.9%的白果內(nèi)酯等多種有效成分，具有清除自由基、改善腦循環(huán)等多方面生物效應(yīng)。本系統(tǒng)評價(jià)證明金納多可降低腦梗死患者的惡化率，提高治療總有效率，改善患者治療后神經(jīng)功能缺損評分，對患者死亡率的影響與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為腦梗死患者治療提供一定依據(jù)。

3.3 安全性評價(jià) 本系統(tǒng)評價(jià)納入的12個(gè)研究報(bào)道了研究期間患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況。主要不良反應(yīng)有頭疼、頭暈、面部潮紅、胃部不適等，無需特殊處理或僅進(jìn)行對癥處理即可緩解，程度輕微，不影響治療。由于大部分文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)未具體進(jìn)行分析，報(bào)道不規(guī)范，因此，該結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4 本系統(tǒng)評價(jià)的局限和對未來研究的啟示 從納入研究可以看出，其研究質(zhì)量和研究設(shè)計(jì)存在諸多問題，干預(yù)措施各種各樣，療程、劑量不一，各研究間存在明顯臨床異質(zhì)性，一些研究樣本量小，未進(jìn)行長期隨訪。因此，今后的臨床研究應(yīng)注意采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏方案及盲法，以減少選擇性、實(shí)施性、測量性等各種偏倚。期待開展大樣本、多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，報(bào)道長期隨訪指標(biāo)，充分和規(guī)范報(bào)告不良反應(yīng)，為臨床實(shí)踐提供詳盡真實(shí)的不良反應(yīng)資料和證據(jù)。

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