本院2008—2010年喹諾酮類抗菌藥物應(yīng)用分析*

高笑舸，朱立勤，王 屏

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

喹諾酮類抗菌藥物是一類化學(xué)合成的抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥和不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，已經(jīng)成為臨床治療細(xì)菌感染性疾病的常用藥物[1]。20世紀(jì)90年代末，三、四代喹諾酮類新藥陸續(xù)上市，新上市品種不僅對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的作用，而且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌(特別是肺炎鏈球菌)、厭氧菌、支原體、衣原體和軍團(tuán)菌等也有顯著的活性，臨床應(yīng)用廣泛[2]。本文就喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用加以分析，對(duì)合理應(yīng)用進(jìn)行探討，為臨床提供合理參考。

1 資料與方法

來(lái)源于本院2008年1月—2010年12月從藥庫(kù)領(lǐng)用喹諾酮類抗菌藥物數(shù)量、價(jià)格，按劑型、配方、藥用部位等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分類，用Excel軟件對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。本文按最小包裝計(jì)算。

采用金額排序法和限定日劑量(DDD)法，對(duì)口服、注射和眼用等喹諾酮類藥物的配方、品種、金額進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)進(jìn)行用藥頻度(DDDs)、限定日費(fèi)用(DDDc)和年平均增長(zhǎng)率(AARG)的分析，用Excel電子表格統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。① DDD數(shù)據(jù)來(lái)自WHO藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心提供的“ATC Index with DDDs 2010”;② DDDs=藥品消耗總量/DDD值;③ DDDc=年度藥品消耗總金額/DDDs;④ AARG=[(末年費(fèi)用或用量/始年費(fèi)用或用量)1/(末年-始年)-1]×100%。

2 結(jié)果與分析

2.1各年度喹諾酮類藥物銷售金額、DDDs、DDDc及AARG 見(jiàn)表1。

表1 2008—2010年喹諾酮類藥物銷售金額、使用情況

本院共用喹諾酮類藥物12種，其中口服6種，注射用6種，其總銷售額2009年比2008年明顯增長(zhǎng)，2009年和2010年基本持平，但是限定日費(fèi)用卻相對(duì)減少，說(shuō)明雖然藥物應(yīng)用量增大，但是費(fèi)用卻相對(duì)減少。說(shuō)明國(guó)家降價(jià)令和基本藥物制度對(duì)喹諾酮類藥物的應(yīng)用產(chǎn)生了效果。

2.2口服喹諾酮類藥物分析 見(jiàn)表2。

表2 2008—2010年口服喹諾酮類藥物使用情況

口服喹諾酮類藥物的應(yīng)用以左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星為主，其中左氧氟沙星和加替沙星呈明顯上升趨勢(shì)，而莫西沙星受其價(jià)格相對(duì)較高的影響基本持平，可以看出第四代喹諾酮類已經(jīng)在逐漸取代第三代喹諾酮類藥物。但是限定日費(fèi)用相對(duì)逐年下降。

2.3注射用喹諾酮類藥物分析 見(jiàn)表3。

表3 2008—2010年喹諾酮類藥物注射劑使用情況

喹諾酮類藥物注射劑主要應(yīng)用為左氧氟沙星和洛美沙星，而第四代喹諾酮類藥物也逐漸應(yīng)用增多。表3可見(jiàn)左氧氟沙星和洛美沙星連續(xù)3年排名在前兩位，說(shuō)明其療效和低廉的價(jià)格成為治療的首選，而莫西沙星等第四代喹諾酮類藥物受其價(jià)格影響未能達(dá)到替代第三代喹諾酮類藥物的地位，而加替沙星受其糖尿病人禁用的影響基本不用[3]。

3 討論

1962年Lesher等合成了第一種喹諾酮類藥物萘啶酸(nalidixic acid)，其為疏水性化合物，只對(duì)革蘭陰性菌有一定作用，且代謝失活快，組織濃度低，神經(jīng)毒性大而被逐漸淘汰。1975年合成了第二代的兩性離子型的親水性喹諾酮代表藥——吡哌酸(pipemidic acid)，與前者相比較穩(wěn)定、代謝慢、尿中藥物濃度高、對(duì)部分綠膿桿菌有效、不良反應(yīng)明顯減少。1978年日本杏林制藥合成的氟哌酸(Norfloxacin)開(kāi)創(chuàng)了氟喹諾酮類藥物(FQNs)的先河，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在喹諾酮結(jié)構(gòu)中6位引入氟(F)原子，增加了脂溶性，增強(qiáng)了組織細(xì)胞穿透性，組織分布濃度高且不易代謝，抗菌譜增加和抗菌活性明顯增強(qiáng)，適應(yīng)證擴(kuò)大[4]。其后相繼出現(xiàn)的第三代喹諾酮類藥物(1978—1988年)有諾氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等，具抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、與其他抗菌藥物之間無(wú)交叉耐藥性及不良反應(yīng)較輕等特點(diǎn)。第四代喹諾酮類藥物(1988年以后)有莫西沙星、格帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、司帕沙星，亦稱“新喹諾酮類”。在抗菌活性方面，第四代喹諾酮類藥物具有以下特點(diǎn)：①對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的作用增強(qiáng)，特別是對(duì)肺炎鏈球菌等具有良好的抗菌活性；②對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體的作用增強(qiáng)；③加替沙星、莫西沙星等對(duì)脆弱擬桿菌厭氧菌的抗菌活性增強(qiáng)；④莫西沙星對(duì)不動(dòng)桿菌屬等部分葡萄糖非發(fā)酵菌的活性也略有增強(qiáng)。這類藥物的抗菌機(jī)制是抑制DNA解旋酶(DNAgyarase)，阻礙DNA的復(fù)制，還可作用于細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)所必需的拓樸異構(gòu)酶IV起作用，導(dǎo)致細(xì)菌死亡，達(dá)到殺菌目的。因而，與其他抗生素?zé)o明顯的交叉耐藥現(xiàn)象，與其他抗菌藥物之間無(wú)交叉耐藥性，不良反應(yīng)大多較輕。現(xiàn)喹諾酮類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，成為僅次于B-內(nèi)酰胺類抗生素的品種，在抗菌藥物的銷售額中占第二位[5]。

3.1左氧氟沙星等第三代喹諾酮類藥物是近3年來(lái)本院應(yīng)用較多的品種，片劑吸收良好，血藥濃度高，價(jià)格便宜，再加上耐藥情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于頭孢菌素類抗生素，使其逐漸占據(jù)了臨床上應(yīng)用抗生素的主流地位。如今喹諾酮類已經(jīng)發(fā)展到了第四代，其抗菌譜更廣，抗菌活性更高，特別是提高了對(duì)厭氧菌的抗菌活性而且吸收分布更加迅速，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，使其迅速成為治療嚴(yán)重感染的首選藥物，不過(guò)由于其相對(duì)較高的價(jià)格，所以仍然無(wú)法代替3代頭孢的主流地位[6]。隨著2004年國(guó)家集中采購(gòu)招標(biāo)制度的實(shí)行，以及對(duì)藥品價(jià)格的多次調(diào)整，已經(jīng)使得第四代喹諾酮類藥物的DDDc值逐年下降，DDDs值也呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢(shì)，隨著2011年3月的降價(jià)令的發(fā)出，其DDDc下降更快。相信臨床醫(yī)生也會(huì)根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況和疾病特點(diǎn)，以最低的成本和最大的治療效果讓患者得到實(shí)惠[7]。

3.2注射用喹諾酮類藥物與口服類喹諾酮類藥物最明顯的不同在于其DDDc值明顯較高，雖然隨著國(guó)家的政策改變和價(jià)格干預(yù)，已經(jīng)使得喹諾酮類注射劑的DDDc值在2004年后逐步下降，但是由于較低DDDc值的品種其DDDs值的下降，使得注射用喹諾酮類藥物總體DDDc值依然居高不下。從而患者在接受注射用喹諾酮類藥物治療時(shí)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并未大幅度的降低。隨著國(guó)家逐漸推行基本藥物制度，在藥品生產(chǎn)、流通、使用、價(jià)格管理、報(bào)銷等相關(guān)制度和機(jī)制的日臻完善，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會(huì)逐漸減輕。

3.3喹諾酮類雖然隨著逐漸發(fā)展其主要不良反應(yīng)已經(jīng)逐漸降低，但是其不良反應(yīng)依然存在，尤其是影響軟骨發(fā)育和皮膚反應(yīng)光毒性。第四代喹諾酮類藥物雖然比第三代喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低[8],但可能帶來(lái)新的不良反應(yīng)。例如加替沙星已經(jīng)證明無(wú)潛在的光敏毒性[9]，但是加拿大卻發(fā)現(xiàn)加替沙星可引起血糖升高或降低，已經(jīng)造成20例死亡[10]。由表3可以看出加替沙星注射劑在2008年后DDDs迅速下降，基本消失。

3.4隨著喹諾酮類藥物使用頻度逐漸上升，其耐藥菌株也在不斷增多，我國(guó)2004年的最新監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示：最新的第四代喹諾酮類藥物莫西沙星，肺炎鏈球菌的耐藥率為3.5%，而第三代喹諾酮類藥物左氧氟沙星達(dá)到8%左右[11]。因此迫切需要找到阻止這種趨勢(shì)的方法，可以適當(dāng)延長(zhǎng)喹諾酮類藥物的給藥間隔，減少給藥次數(shù)，改進(jìn)傳統(tǒng)給藥方案，減少耐藥性的產(chǎn)生，這對(duì)于臨床抗感染治療具有重要意義[12]。

綜上所述，喹諾酮類藥物在近些年飛速發(fā)展，更是憑借其良好的療效和相對(duì)低廉的價(jià)格迅速占據(jù)了臨床抗感染的主流地位。尤其是第三代喹諾酮類藥物左氧氟沙星、洛美沙星等，在本院的使用頻度排在前列，第四代喹諾酮類藥物隨著其更加優(yōu)秀的療效，其用藥頻度也逐年上升，但是其相對(duì)較高的價(jià)格使其仍然無(wú)法替代第三代喹諾酮類藥物。與此同時(shí)，隨著用藥頻度的增加，不良反應(yīng)及耐藥性問(wèn)題也日趨嚴(yán)重，在醫(yī)院內(nèi)部有計(jì)劃地更替使用抗菌藥物、減緩抗菌藥物耐藥性發(fā)展的任務(wù)已經(jīng)迫在眉睫。

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3 高永貴.加替沙星所致ADR分析.哈爾濱醫(yī)藥,2007,27(3):58

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10 孫忠實(shí). 第5個(gè)氟喹諾酮類藥品——加替沙星撤市的思考. 藥物警戒,2006,3(4):220

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