45例非諾貝特不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析*

柴 健

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

非諾貝特系第三代苯氧乙酸類(lèi)降脂藥，在體內(nèi)經(jīng)酯酶作用迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用, 可降低極低密度脂蛋白血濃度，也可提高高密度脂蛋白膽固醇血濃度，降低低密度脂蛋白和總膽固醇血濃度，臨床主要用于高脂血癥的治療。隨著臨床上的廣泛應(yīng)用, 其不良反應(yīng)報(bào)道也日趨增多, 有些反應(yīng)還較為嚴(yán)重。為研究其不良反應(yīng)的規(guī)律和特點(diǎn),以指導(dǎo)臨床合理用藥,筆者通過(guò)文獻(xiàn)檢索,對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)與分析。

1 資料與方法

以“非諾貝特”、“力平之”為關(guān)鍵詞，通過(guò)對(duì)中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館CHKD進(jìn)行檢索,對(duì)1994年1 月—2010年12月國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)行的主要醫(yī)藥期刊報(bào)道的有關(guān)非諾貝特不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。經(jīng)剔除同一病例不同期刊重復(fù)報(bào)道及病例報(bào)道過(guò)于簡(jiǎn)單的文獻(xiàn)后, 共查閱到文獻(xiàn)37篇,計(jì)45 例,其中《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》、《藥物不良反應(yīng)雜志》各3 篇,《中國(guó)新藥雜志》、《西北藥學(xué)雜志》、《中國(guó)新藥與臨床雜志》各2 篇, 其余26 篇分布在《 中國(guó)循環(huán)雜志》、《北京醫(yī)學(xué)》、《臨床薈萃》、《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》等其他25 種期刊。對(duì)患者基本情況、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

2 結(jié)果

2.1年齡與性別分布 在45例不良反應(yīng)中, 男性24例, 女性21 例, 年齡最小19歲 ,最大84歲 ,具體性別與年齡分布情況詳見(jiàn)表1。

表1 非諾貝特所致不良反應(yīng)性別與年齡分布

2.2患者用藥原因 45例患者中單患高血脂癥的18例，其余患者并發(fā)2～3種疾病，其中5例并發(fā)冠心病， 7例并發(fā)腎功能不全，5例并發(fā)高血壓，2例并發(fā)甲狀腺功能減退癥，2例并發(fā)糖尿病，3例并發(fā)糖尿病腎病，1例并發(fā)糖尿病和冠心病，2例并發(fā)潰瘍病。

2.3出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間分布 非諾貝特不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間：最短為1 h，最長(zhǎng)為3個(gè)月，大多數(shù)發(fā)生在1～3 d，其中變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間較短，一般在用藥數(shù)小時(shí)至3日內(nèi)，腎損害的時(shí)間較長(zhǎng)，在1～3個(gè)月，其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后1個(gè)月內(nèi)。

2.4用藥情況 45例ADR中，單獨(dú)用藥19例，聯(lián)合用藥12例，未注明的14例，聯(lián)合用藥大多與阿司匹林、消心痛、丹參注射液以及降壓類(lèi)藥物。所用藥物品種主要為普通和微粒化非諾貝特，具體藥物劑型、用法、用量詳見(jiàn)表2。

表2 45例非諾貝特致不良反應(yīng)的藥物劑型及用法、用量情況

2.5不良反應(yīng)類(lèi)型及臨床表現(xiàn) 45例ADR的具體分布情況詳見(jiàn)表3。

表3 非諾貝特不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)

3 討論

由表1可知，非諾貝特所致不良反應(yīng)多發(fā)生在40歲以上患者，其發(fā)生率高與該年齡段患者用藥頻率高有關(guān)；另外，在患者性別分布上，男性 24 例(53.33%)，女性21例( 46.67 %)，無(wú)明顯差別。

45例病例中，單患高血脂癥18例，其余分別并發(fā)冠心病、腎功能不全、高血壓、甲狀腺功能減退癥、糖尿病及糖尿病腎病等疾病。12例變態(tài)反應(yīng)中3例并發(fā)其他疾病，而18例橫紋溶解病例中有15例并發(fā)其他疾病。由于非諾貝特主要通過(guò)腎臟排泄，對(duì)腎功能不全的患者，藥物可在體內(nèi)蓄積，易引起不良反應(yīng)的發(fā)生；另外一些引起內(nèi)分泌紊亂的疾病也可導(dǎo)致非諾貝特不良反應(yīng)增強(qiáng)[1]，如甲狀腺功能減低、肌細(xì)胞線粒體代謝存在障礙，脂肪酸代謝和糖原分解途徑障礙可引起肌細(xì)胞對(duì)非諾貝特的敏感性, 從而容易發(fā)生不良反應(yīng)[2]。因此對(duì)于合并多系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全、糖尿病和甲狀腺功能減退癥等疾病應(yīng)減少非諾貝特的使用劑量，密切關(guān)注其不良反應(yīng)的發(fā)生。

從非諾貝特發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間來(lái)看，出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的時(shí)間較短，而其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)多出現(xiàn)在用藥后1個(gè)月內(nèi)，其中出現(xiàn)較多的橫紋肌溶解癥，出現(xiàn)在用藥后5～15 d。提示臨床醫(yī)護(hù)人員在用藥前3 d內(nèi)應(yīng)重點(diǎn)觀察變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，在用藥前15 d內(nèi)密切觀察患者橫紋肌溶解的癥狀，一旦出現(xiàn)肌肉不適等癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥處理，以防不良反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展。

由于患者多并發(fā)多種疾病，因此聯(lián)合用藥占41.86%，且大多數(shù)與心血管系統(tǒng)用藥聯(lián)合應(yīng)用。非諾貝特的t1/2約20 h，國(guó)外常規(guī)劑量為67 mg/d，每4～8周增加劑量，直到最大劑量201 mg/d[3]。說(shuō)明書(shū)中微?；推胀ǚ侵Z貝特的劑量分別為200 mg，口服，1次/d,和100 mg，3次/d。由表 2 可見(jiàn),45例患者中22例應(yīng)用微?；侵Z貝特，其中7例使用劑量為400 mg/d， 4例為300 mg/d，明顯高于說(shuō)明書(shū)推薦的常規(guī)劑量?？梢?jiàn)，給藥劑量與ADR的發(fā)生率有密切的關(guān)系。醫(yī)師在開(kāi)具處方時(shí)，一定要仔細(xì)區(qū)分藥物的制劑種類(lèi)，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦的用法及用量給藥，以防止藥物的超量使用。建議非諾貝特應(yīng)小劑量開(kāi)始服用，特別是老年病人，并根據(jù)腎功能及血脂水平及時(shí)調(diào)整劑量，以確保用藥安全[4]。

由表3可見(jiàn)，非諾貝特不良反應(yīng)發(fā)生以橫紋肌溶解癥居首，其次是變態(tài)反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及其他反應(yīng)。

近年來(lái)他汀類(lèi)調(diào)脂藥引起橫紋肌溶解癥已有較多報(bào)道,本文統(tǒng)計(jì)顯示非諾貝特引起的橫紋肌溶解癥占40%，因此在用藥過(guò)程中應(yīng)高度重視此類(lèi)不良反應(yīng)。橫紋肌溶解癥于1910年首次發(fā)現(xiàn)，是一種罕見(jiàn)的肌肉損害疾病,早期癥狀為可逆的肌肉無(wú)力和疼痛,嚴(yán)重時(shí)可致死。診斷依據(jù)為:癥狀為肌無(wú)力、肌痛和跛行；血清CK升高至正常值10 倍以上；肌肉活檢為非特異性炎癥改變；肌電圖顯示肌病表現(xiàn)。 確診為橫紋肌溶解癥后,應(yīng)立即停藥,停藥后CK一般在短期內(nèi)降至正常,肌痛一般在3 d～3個(gè)月后可消失。必要時(shí)可以給病人口服輔酶Q10，30 mg/d 。如果病人出現(xiàn)少尿、無(wú)尿,應(yīng)警惕腎功能衰竭,一旦出現(xiàn),立即補(bǔ)液、堿化尿液、利尿,有條件應(yīng)盡早透析,連續(xù)血液透析更有利于橫紋肌溶解癥所產(chǎn)生的毒素的清除及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[5]。因此，在應(yīng)用過(guò)程中嚴(yán)密觀察病情，定期監(jiān)測(cè)肝腎功能及肌酶，一旦發(fā)現(xiàn)肌病癥狀或血清CK明顯升高，應(yīng)及時(shí)停藥并給予輔酶Q10等相關(guān)治療，診治及時(shí)一般預(yù)后較好。

非諾貝特引起腎損害的原理還不清楚，2例引起腎損害的患者均是75歲以上的老年人，可能已有腎功能減退的基礎(chǔ)；另1例出現(xiàn)腎損害的患者有慢性腎盂腎炎的既往史，提示對(duì)老年人或有腎臟病者服用非諾貝特應(yīng)慎用藥并注意監(jiān)測(cè)腎功能。老年人其本身各項(xiàng)機(jī)能和代謝均減退，藥物的排泄減慢，故用量要酌減。

2例有潰瘍病史患者，用藥前病情已穩(wěn)定，在使用非諾貝特后出現(xiàn)潰瘍病復(fù)發(fā)伴出血，因此，對(duì)有潰瘍病史者需要降血脂時(shí)，應(yīng)減少該藥的使用，盡量采用其他降血脂藥物來(lái)治療。

非諾貝特的主要作用機(jī)制是抑制HMG- CoA還原酶(膽固醇合成的主要催化酵素)，而減少膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的合成。同時(shí)膽固醇三酸甘油酯系性激素合成不可缺少的成分，非諾貝特阻滯了性激素合成，因而出現(xiàn)性功能低下。國(guó)外報(bào)道，少數(shù)病人可引起性欲減退和陽(yáng)痿[6]，臨床醫(yī)生應(yīng)注意服用該類(lèi)藥物的患者發(fā)生類(lèi)似不良反應(yīng)。

綜上分析，要預(yù)防非諾貝特不良反應(yīng)的發(fā)生，要嚴(yán)格掌握用藥指征，減少存在潛在危險(xiǎn)因素的合并用藥，在用藥后的不同時(shí)期重點(diǎn)關(guān)注不同的不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于超過(guò)60歲的老年人,因身體各項(xiàng)機(jī)能均減退,血漿蛋白減少，對(duì)藥物更為敏感,應(yīng)用藥物的劑量應(yīng)該是成年人的3/4[7]。對(duì)于嚴(yán)重代謝和內(nèi)分泌疾病患者應(yīng)慎用該藥，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處理。

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6 Blane GF.Comparative toxicity and safety profile of fenofibrate and other fibric acid derivatives.Am J Med JT-The American journal of medicine, 1987,83:26

7 李端. 藥理學(xué). 北京:人民衛(wèi)生出版社, 1999: 40